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焦點(diǎn)簡(jiǎn)訊:因諾生物INL1研究入選歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰年會(huì)最受矚目突破性研究

新藥創(chuàng)始人俱樂(lè)部 | 2023-06-07 16:44:47

心臟重構(gòu)是射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié),主要包括早期缺血缺氧損傷導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡,心肌肥大和基質(zhì)纖維化。相關(guān)研究證實(shí)低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)下游基因的表達(dá),可以促進(jìn)毛細(xì)血管新生、干細(xì)胞歸巢、去纖維化,改善心肌缺血缺氧,實(shí)現(xiàn)對(duì)受損心肌的修復(fù)和再生,逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu),提高心臟泵血功能。低氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1)是機(jī)體應(yīng)對(duì)缺血缺氧損傷的主要反應(yīng)元件,其發(fā)現(xiàn)者獲得了2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲。研究發(fā)現(xiàn),低氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1)下游基因的表達(dá)需要依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)的銅,細(xì)胞內(nèi)銅消耗與心肌肥大和纖維化相關(guān),并進(jìn)一步增加心臟重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn),而維持細(xì)胞內(nèi)正常銅濃度可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。

圖1. 2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者

TRACER-HF研究是“INL1(Trientine-HCL)逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者心肌重構(gòu)研究”的英文首字母縮寫(xiě)。所使用的研究藥物INL1(Trientine-HCL)是一種口服銅螯合劑,早在20世紀(jì)80年代中期就被批準(zhǔn)用于治療威爾遜氏病患者,發(fā)揮清除大腦、肝 臟和角膜中的異常銅蓄積的作用,INL1安全性良好。研究發(fā)現(xiàn),低劑量INL1能作用于銅離子選擇性調(diào)控HIF-1轉(zhuǎn)錄的特異性,促進(jìn)HIF-1下游基因的表達(dá),實(shí)現(xiàn)對(duì)受損心肌的修復(fù)和再生,逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu),提高心臟泵血功能的作用。


(相關(guān)資料圖)

TRACER-HF研究(NCT03875183)是一項(xiàng)全球多中心的 IIa 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),探究了不同INL1劑量在HFrEF患者中的作用。中國(guó)區(qū)主要研究者中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院張健教授、張宇輝教授、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院余靜教授,帶領(lǐng)全國(guó)15家醫(yī)院參加了本項(xiàng)研究。全球主要研究者是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)理事、美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院的James L. Januzzi教授。早在2017年,張健教授、張宇輝教授就成為T(mén)RACER-HF研究全球執(zhí)行委員會(huì)的核心成員,與來(lái)自其他國(guó)家的著名心衰專(zhuān)家Javed Butler教授、John Cleland教授、Gary Michael Felker教授等進(jìn)行研究方案的討論和前期籌備。

作為每年ESC心力衰竭年會(huì)的熱點(diǎn),TRACER-HF研究在Late breaking clinical trials環(huán)節(jié)發(fā)表了該試驗(yàn)的重要研究結(jié)果,并被評(píng)選為“年度十大最受矚目突破性臨床研究”。

圖2. ESC-HF2023會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)

本試驗(yàn)納入了190名來(lái)自北美和中國(guó)27個(gè)中心的NYAH II級(jí)/III級(jí)、LVEF≤40%的穩(wěn)定型心衰患者,并已接受心衰指南推薦的最 佳藥物治療以及利尿劑治療,且滿(mǎn)足NT-proBNP ≥400 pg/mL或合并心房顫動(dòng)/撲動(dòng)時(shí)滿(mǎn)足NT-proBNP≥1200 pg/mL。隨機(jī)分為四組,每組約有50名參與者。試驗(yàn)組服用INL1每日兩次,按照每次服用劑量進(jìn)行分組,分為50 mg、150 mg、300 mg三組,而對(duì)照組服用安慰劑每日兩次。所有患者都要接受心衰指南推薦的最 佳藥物治療,該研究采用的對(duì)照組為“最 佳藥物治療”的試驗(yàn)設(shè)計(jì),能更好的驗(yàn)證試驗(yàn)藥物的療效。

該試驗(yàn)于2019年12月啟動(dòng)。其中平均年齡為57.3歲,大約20%是女性,90%是亞裔,平均LVEF為30%,大多數(shù)患者為NYHA II級(jí),僅23%為NYHA III級(jí)。超95%患者在基線時(shí)使用β受體阻滯劑和ARNI/ACEI/ARB,86.8%患者使用醛固酮受體拮抗劑,38.4%患者使用SGLT2抑制劑。主要終點(diǎn)為INL1和安慰劑治療12周對(duì)NT-proBNP的比例變化影響。次要終點(diǎn)包括心臟重塑指標(biāo)、6分鐘步行距離(6MWD)、堪薩斯城心肌病調(diào)查問(wèn)卷評(píng)分(KCCQ-OSS)的變化以及藥物安全性。

表1. 患者在基線的心力衰竭治療

主要終點(diǎn)方面,相比于安慰劑,300 mg組中INL1可快速顯著降低4周和8周的NT-proBNP水平,分別下降約18%和21%。INL1達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的時(shí)間早于沙庫(kù)巴曲纈沙坦 II 期臨床試驗(yàn)的12周。

次要終點(diǎn)方面,左室收縮末容積、左室舒張末容積在內(nèi)的左室重塑指標(biāo)、6MWD和KCCQ評(píng)分均呈現(xiàn)持續(xù)一致的改善趨勢(shì),特別是重度心衰患者(基線LVEF≤30%, N=98)從INL1治療中的獲益更加顯著。

在安全性方面,治療組間銅離子和鐵離子濃度無(wú)顯著差異,且INL1對(duì)血壓和心率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)影響,不良反應(yīng)發(fā)生率低,治療耐受性良好。

圖3. 左室容積較基線的變化值

圖4. 6MWD較基線的變化值

圖5. KCCQ-OSS較基線的變化值

圖6. INL1在重度心衰患者(LVEF≤30%)中的療效

綜上,INL1 是針對(duì)心衰核心發(fā)病機(jī)制的創(chuàng)新藥物,通過(guò)靶向諾獎(jiǎng)靶點(diǎn)HIF-1,針對(duì)心衰核心的發(fā)病機(jī)制,通過(guò)“分子搭橋”,可促進(jìn)心肌修復(fù),實(shí)現(xiàn)心臟逆重構(gòu)。INL1的顯著療效及良好的安全性數(shù)據(jù)使INL1有成為心衰突破性治療的可能,治療中無(wú)需擔(dān)心低血壓風(fēng)險(xiǎn)。INL1未來(lái)可能作為心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上的補(bǔ)充方案,成為改變心力衰竭治療前景的重要潛力藥物。

TRACER-HF研究能夠順利完成,與整個(gè)中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)的貢獻(xiàn)密不可分,特別是在研究期間遭受到新冠病毒全球大流行的影響。最后,謹(jǐn)代表TRACER-HF研究中國(guó)項(xiàng)目組,衷心感謝所有參加本次研究的如下參研醫(yī)院和專(zhuān)家:重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院,牟華明教授;四川大學(xué)華西醫(yī)院,張慶教授;天津市人民醫(yī)院,姚朱華教授、崔桅教授;江蘇省人民醫(yī)院,李殿富教授;山東大學(xué)齊魯醫(yī)院,鐘明教授;四川省人民醫(yī)院,孔洪教授;山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院,陳還珍教授;山西心血管病醫(yī)院,韓慧媛教授;蘭州大學(xué)第二醫(yī)院,余靜教授;北京友誼醫(yī)院,沈愛(ài)東教授;北京大學(xué)第一醫(yī)院,丁文惠教授;德陽(yáng)市人民醫(yī)院,鄧曉劍教授;湖南省人民醫(yī)院,彭建強(qiáng)教授;中南大學(xué)湘雅二院,唐建軍教授;東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,童嘉毅教授。

作者簡(jiǎn)介

張宇輝,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師;中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心力衰竭中心主任,HFCU主任;中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專(zhuān)業(yè)委員會(huì)總干事;國(guó)家心血管病專(zhuān)家委員會(huì)心力衰竭專(zhuān)業(yè)委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng);中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)心力衰竭學(xué)組副組長(zhǎng);國(guó)家心力衰竭醫(yī)聯(lián)體和中國(guó)心力衰竭質(zhì)控項(xiàng)目秘書(shū)長(zhǎng);中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤心臟病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委;中國(guó)老年學(xué)會(huì)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤心臟病專(zhuān)家委員會(huì)副主委;中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)腫瘤心臟病學(xué)專(zhuān)家委員會(huì)常委;中華心力衰竭和心肌病雜志編輯部主任和副主編;JACC: CadioOncology Cardiac Failure Review,Cardiology Discovery編委和國(guó)際編委。

注:INL1是由因諾生物自主研發(fā)的基于再生信號(hào)調(diào)控理論和核心靶點(diǎn)驗(yàn)證基礎(chǔ)上的first-in-class創(chuàng)新藥物。因諾生物是一家注冊(cè)在北京的公司。

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