近年來，隨著國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新實力不斷增強，創(chuàng)新產(chǎn)品進入臨床試驗和獲批上市的速度也在加快，與此同時，藥企對外授權(quán)的項目數(shù)和金額也快速攀升。
根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2016年中國企業(yè)license out事件僅發(fā)生10件，披露的交易金額僅3.2億美元。到2021年，中國企業(yè)license out事件發(fā)生了53件，披露的交易金額達到144.9億美元。另外，在2022年上半年共達成license out（出海）項目共28起，包括20項創(chuàng)新藥/新技術(shù)交易項目，交易總金額累計達56.7億美元。
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其中，一些重磅交易也頻繁發(fā)生。如百濟神州與諾華就歐司珀利單抗(anti-TIGIT單抗)海外權(quán)益達成合作，交易金額達28.95億美元，首付款達3億美元；濟民可信及旗下子公司上海濟煜與羅氏（Roche）及旗下基因泰克（Genentech）達成口服雄激素受體（AR）降解劑JMKX002992全球的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利獨家許可協(xié)議，基因泰克將向上海濟煜支付6000萬美元首付款，里程碑款項最高可達5.9億美元；阿斯利康獲得和鉑醫(yī)藥雙抗HBM7022全球獨家權(quán)益，和鉑醫(yī)藥將獲得2500萬美元預(yù)付款和最高達3.25億美元里程碑付款，以及基于未來HBM7022銷售額特許權(quán)使用費等。
隨著越來越多的大額對外授權(quán)交易達成，說明中國藥企的創(chuàng)新能力和產(chǎn)品正得到全球認(rèn)可。與此同時，在自主出海頻頻受挫的形勢下，這種借“船”出海模式或?qū)⒊蔀楸就羷?chuàng)新藥企進軍全球市場的“主通道”。
“出?！比N模式怎么選？
據(jù)KPMG《中國藥企出海白皮書》指出，目前在創(chuàng)新藥企出海上主要有三種模式：一是，自主出海。即，中國藥企憑一己之力在海外開展臨床試驗，然后申報上市，獲批后銷售。這種模式的優(yōu)勢在于，不易被牽鼻子，利于夯實企業(yè)全球化布局的基礎(chǔ)。同時也存在一定的挑戰(zhàn)，如有無跨國項目統(tǒng)籌及視野的復(fù)合型人才；與當(dāng)?shù)卣块T的溝通；管理層的戰(zhàn)略遠見；企業(yè)財力等多個方面的挑戰(zhàn)。
二是，借“船”出海。包括license out、專利授權(quán)，中國藥企把自己產(chǎn)品的海外/全球權(quán)益賣給海外企業(yè)。海外企業(yè)負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開發(fā)、申報上市、生產(chǎn)和銷售等工作。這也是目前我國企業(yè)采用最多的“出?！狈绞?。這種模式的優(yōu)勢在于，靈活、高效，對企業(yè)門檻相對不高。挑戰(zhàn)則是在合作方的選擇，以及是否能在談判中取得最佳成果。
三是，聯(lián)手出海。即中國藥企和海外藥企聯(lián)合開發(fā)，分擔(dān)成本和收益，是一種折中的形式；或股權(quán)授權(quán)、銷售渠道合作等，主要通過找到當(dāng)?shù)啬撤矫姹容^成熟的企業(yè)，實現(xiàn)收購、兼并。優(yōu)勢在于，消除當(dāng)?shù)卣弑趬镜囊粋€好辦法，但是在跨文化溝通管理方面也存在一定的隱形挑戰(zhàn)。
面對這三種主流的出海方式，特別是在創(chuàng)新藥企自主出海頻頻受挫之際，如何打贏出海攻堅戰(zhàn)也成為眾多業(yè)內(nèi)人士聚焦的問題。
某證券機構(gòu)醫(yī)藥行業(yè)首席分析師在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時指出，全球化布局需要從產(chǎn)品、目標(biāo)市場、企業(yè)三個方面來進行合理的布局。對產(chǎn)品的臨床開發(fā)，應(yīng)確保適應(yīng)潛在目標(biāo)市場的臨床需求，避免同質(zhì)化競爭，產(chǎn)品研發(fā)和臨床數(shù)據(jù)應(yīng)能夠有效滿足目標(biāo)市場監(jiān)管的要求，特別是未來監(jiān)管要求的潛在變化。對不同目標(biāo)市場的整體市場潛力、臨床需求大小、臨床開發(fā)、注冊、準(zhǔn)入及商業(yè)化環(huán)境進行評估，需要選擇適合產(chǎn)品茁壯成長的土壤。對于企業(yè)自身的資源稟賦也是全球化布局的重要考量，自身是否具備充分的海外市場洞察、是否能在當(dāng)?shù)厥袌鼋⑾嚓P(guān)的能力、資源投入上是否能夠滿足要求等，都決定了產(chǎn)品在不同海外市場布局的可能性及潛在的進入模式。
“借船出海是目前被采用最多的模式，也是最易進行風(fēng)險把控的出海模式?！痹摲治鰩熣f，藥企出海根據(jù)需要，通過充分全面深入的盡職調(diào)查，選擇合適的合作伙伴。
事實上，從數(shù)據(jù)上來看，眼下腫瘤是企業(yè)license out的重點領(lǐng)域。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，在今年上半年20多項交易中，有80%的項目屬于腫瘤領(lǐng)域，其他領(lǐng)域項目僅占20%，如濟民可信與Orion達成的非阿片類鎮(zhèn)痛新藥項目，逸達生物與TR-Pharm達成的罕見病項目（口服變構(gòu)ALDH2激活劑），以及禮來與和譽醫(yī)藥達成的治療代謝性疾病的新型小分子項目。
如何掌控license out時機？
license out模式通常是企業(yè)進行藥物早期研發(fā)，然后將項目授權(quán)給其他藥企做后期臨床研發(fā)和上市銷售，按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業(yè)化后的一定比例銷售分成。這也意味著，license out項目的選擇大多會瞄準(zhǔn)早期階段的產(chǎn)品，而越是早期背后的市場風(fēng)險也亟待考量。
畢竟，針對早期階段（臨床前立項階段）企業(yè)而言，該階段被稱為本土藥企“出?！辈季值摹包S金期”，需要對從產(chǎn)品、目標(biāo)市場、團隊、合作方、競品、政策等方面做好充分的調(diào)研和準(zhǔn)備。當(dāng)面對一些挑戰(zhàn)和意外時，應(yīng)多層面調(diào)整策略，及時止損同時提升價值。
除此之外，企業(yè)在早期階段的時候就必須對當(dāng)?shù)厥袌鰷?zhǔn)入和競爭環(huán)境（如患者量、準(zhǔn)入難度、競爭格局、價格空間等）有充分了解，從而評估該適應(yīng)癥的商業(yè)潛力和實操難度。另外，也要“以終為始”的思路去思考臨床開發(fā)的布局，并且對目標(biāo)國家的臨床試驗類型有清晰認(rèn)識。比如，至關(guān)重要的目標(biāo)產(chǎn)品簡介（TPP）開發(fā)如何制定？怎樣持續(xù)有效地收集目標(biāo)國家的監(jiān)管情報？如何開展不同的國際合作？目標(biāo)國家對CMC的具體要求（即，區(qū)域IVb穩(wěn)定性研究）是什么？互認(rèn)協(xié)議（GMP認(rèn)證）具體該如何檢查？
濟民可信集團副總裁、戰(zhàn)略市場醫(yī)學(xué)中心負(fù)責(zé)人沈曉華在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時指出，公司在創(chuàng)新初期會選擇積極對外尋求第三方合作，作為公司license out的產(chǎn)品，與國外企業(yè)達成商業(yè)合作后，并非與產(chǎn)品進行“一刀切”，依舊會存在一定比例的商業(yè)化利益分割。如此，通過license out的回流資金反哺公司后續(xù)的自主研發(fā)項目。而在后續(xù)臨床階段的產(chǎn)品項目選擇上，也需要以在license out項目與合作伙伴溝通得到的經(jīng)驗進一步進行公司產(chǎn)品管線規(guī)范布局與調(diào)整，有側(cè)重性地進行戰(zhàn)略布局。
這也是license out的重要特點之一。通過與海外藥企的合作，本土藥企既能在研發(fā)端實現(xiàn)優(yōu)勢互補、降低新藥研發(fā)風(fēng)險，又能在銷售端借助國際大藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，使國產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國際市場，并獲得豐厚的現(xiàn)金流回報。
“無論license out還是自主研發(fā)管線的布局，都是一個摸著石頭過河的過程。濟民可信選擇與跨國企業(yè)國際市場的合作，需要充分表現(xiàn)出Biotech的靈活和敏捷；在國內(nèi)市場將自主研發(fā)與自身的創(chuàng)新藥營銷銜接，則需要充分挖掘作為Big pharma的商業(yè)化優(yōu)勢，兼顧兩者的特質(zhì)，這將是濟民可信創(chuàng)新的優(yōu)勢?！鄙驎匀A說。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者了解，除了與Orion達成的非阿片類鎮(zhèn)痛新藥項目，根據(jù)日前濟民可信與羅氏的交易協(xié)議，羅氏旗下基因泰克將獲得JMKX002992在全球范圍的獨家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，并承擔(dān)全部的開發(fā)及商業(yè)化費用。為此，基因泰克將向上海濟煜支付6000萬美元首付款，并在達到協(xié)議約定的里程碑時支付相應(yīng)的開發(fā)和商業(yè)化里程碑款項，里程碑款項最高可達5.9億美元。此外，上海濟煜還將獲得合作產(chǎn)品基于凈銷售額的梯度提成。
濟民可信集團副總裁兼首席科學(xué)官崔海峰對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，從去年11月底到今年8月份共完成了三個lincese out項目，這三個產(chǎn)品都相對比較早期，所以雙方需要對風(fēng)險的預(yù)判都會有所考慮。“對于合作雙方企業(yè)而言，license out背后都是有風(fēng)險點，需要基于臨床前數(shù)據(jù)進行全方位評估。并不是合作伙伴挑剔，這也是基于對行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的考量。而之所以選擇臨床前的項目進行l(wèi)icense out，也是基于合作伙伴對于商業(yè)價值、前瞻性的判斷及戰(zhàn)略布局考量。這也是由于，在當(dāng)今時代選擇好的項目背后有諸多考量，而想要走創(chuàng)新、全球化的路徑更是難上加難的現(xiàn)實。但哪怕難，走全球化的道路也是一個必不可免的趨勢。”崔海峰說。
如何突破“出海”難關(guān)？
有人說，在國內(nèi)創(chuàng)新藥市場競爭激烈的大背景下，單打獨斗恐難生存。特別是在行業(yè)內(nèi)卷、同質(zhì)化競爭日趨激烈的背景下，就算過去一味悶頭搞自主研發(fā)的“一哥”恒瑞醫(yī)藥，也開始入局license in/out。不過，license out也并非一帆風(fēng)順，此前就有明星Biotech企業(yè)出現(xiàn)license out失敗的案例。那么，怎樣的license out做法才是致勝的關(guān)鍵？
對此，IQVIA艾昆緯管理咨詢部投資咨詢負(fù)責(zé)人趙慰分析指出，在考慮外部合作的時候，新興生物制藥企業(yè)需要分階段、分地區(qū)尋找合適的商業(yè)伙伴。大型藥企通過與新興生物制藥企業(yè)的合作可以增強自身的創(chuàng)新能力、擴大其業(yè)務(wù)范圍、進入新的業(yè)務(wù)領(lǐng)域。同時，新興生物制藥企業(yè)在與大型藥企合作的過程中可以加速后期的商業(yè)化進程。部分亞太地區(qū)醫(yī)藥市場并不成熟，知識產(chǎn)權(quán)保護相對薄弱，市場情況復(fù)雜程度高，新興生物制藥企業(yè)對當(dāng)?shù)厥袌銮闆r往往了解很有限，所以在這些地區(qū)找到一個好的當(dāng)?shù)睾献骰锇榫惋@得十分必要。
此外，在日本和中國等市場中，對于當(dāng)?shù)劁N售渠道的熟悉程度和在醫(yī)院的渠道網(wǎng)絡(luò)對產(chǎn)品滲透率有很大的影響，所以在選擇合作伙伴的時候需要格外注意這一點。亞太區(qū)域一大特點就是不同地區(qū)的市場需求和政策傾向往往有很大差異，所以商業(yè)戰(zhàn)略以及合作策略的制定還需因地制宜。
企業(yè)產(chǎn)品的組合戰(zhàn)略管理綜合考慮到市場環(huán)境和資源條件，適度增加新產(chǎn)品和淘汰衰退產(chǎn)品，從而維持企業(yè)收益的動態(tài)平衡，即企業(yè)總能維持最大利潤的產(chǎn)品組合。趙慰介紹，當(dāng)考慮到產(chǎn)品組合策略時有以下幾個主要考量因素：一是，公司現(xiàn)有的管線產(chǎn)品在一定的時間窗口之內(nèi)可以提供增長驅(qū)動，但增長不會一直持續(xù)，不能一直維持公司內(nèi)部的增長需求；二是，不同企業(yè)有著不同的內(nèi)部收益率和增長率目標(biāo)，需要配合特定目標(biāo)和收益需求合理制定產(chǎn)品組合戰(zhàn)略；三是，企業(yè)應(yīng)搭配管線產(chǎn)品的生命周期來考慮如何通過開發(fā)新的產(chǎn)品或者收購新的產(chǎn)品來補足現(xiàn)有產(chǎn)品組合的增長缺口，從而達到企業(yè)既定的長期戰(zhàn)略目標(biāo)。
“如何判斷一家創(chuàng)新藥企在亞太地區(qū)具有強勁的商業(yè)競爭力是有跡可循的。一條管線產(chǎn)品是否能成功license out，其實在項目成型的時候即可判定，所以靶點、適應(yīng)癥的選擇至關(guān)重要。對于新興的生物制藥企業(yè)來說，尋找到合適的商業(yè)合作伙伴尤為關(guān)鍵，合作伙伴實力越強越好，這關(guān)系到創(chuàng)新藥核心價值的兌現(xiàn)。與此同時，新興生物制藥企業(yè)應(yīng)制定切實可行的產(chǎn)品組合管理策略，綜合考慮產(chǎn)品的選擇和資源匹配問題，從而支持企業(yè)的持續(xù)發(fā)展?！壁w慰說。
至于license out是否會成為“出?！背晒Φ闹聞冱c，畢馬威中國生命科學(xué)行業(yè)主管合伙人于子龍在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時強調(diào)，藥企出海會面臨四方面的挑戰(zhàn)：第一，產(chǎn)品是否有競爭優(yōu)勢；第二，出海的戰(zhàn)略是否合適，比如去哪里，怎么去；第三，對當(dāng)?shù)氐南嚓P(guān)政策是否了解；第四，是否具有專業(yè)的出海隊伍和人才。
“無論是哪種模式‘出?！?，都會面臨資本、速度、環(huán)境、人才等諸多壓力?！庇谧育堈f，從拒批案例中找規(guī)律，“出?！币馕吨M入全球競爭，首當(dāng)其沖的是技術(shù)壁壘。產(chǎn)品競爭肯定不能與國內(nèi)同日而語，需要具有絕對優(yōu)勢。藥物試驗數(shù)據(jù)經(jīng)FDA等權(quán)威機構(gòu)的嚴(yán)格認(rèn)證和獲批，這是企業(yè)“出?！钡南葲Q條件。此外，藥物的臨床數(shù)據(jù)，即有效性、安全性、與現(xiàn)有藥品相比有無絕對優(yōu)勢等，是FDA在審批時的重要評估點。因此，試圖以“價格優(yōu)勢”的擦邊球方式進入美國市場，勝算或許不大。這是由于美國的藥品價格體系與藥物臨床數(shù)據(jù)，實屬兩條獨立的管理體系。
