近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新實(shí)力不斷增強(qiáng)，創(chuàng)新產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)和獲批上市的速度也在加快，與此同時(shí)，藥企對(duì)外授權(quán)的項(xiàng)目數(shù)和金額也快速攀升。
根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2016年中國(guó)企業(yè)license out事件僅發(fā)生10件，披露的交易金額僅3.2億美元。到2021年，中國(guó)企業(yè)license out事件發(fā)生了53件，披露的交易金額達(dá)到144.9億美元。另外，在2022年上半年共達(dá)成license out（出海）項(xiàng)目共28起，包括20項(xiàng)創(chuàng)新藥/新技術(shù)交易項(xiàng)目，交易總金額累計(jì)達(dá)56.7億美元。
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其中，一些重磅交易也頻繁發(fā)生。如百濟(jì)神州與諾華就歐司珀利單抗(anti-TIGIT單抗)海外權(quán)益達(dá)成合作，交易金額達(dá)28.95億美元，首付款達(dá)3億美元；濟(jì)民可信及旗下子公司上海濟(jì)煜與羅氏（Roche）及旗下基因泰克（Genentech）達(dá)成口服雄激素受體（AR）降解劑JMKX002992全球的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利獨(dú)家許可協(xié)議，基因泰克將向上海濟(jì)煜支付6000萬(wàn)美元首付款，里程碑款項(xiàng)最高可達(dá)5.9億美元；阿斯利康獲得和鉑醫(yī)藥雙抗HBM7022全球獨(dú)家權(quán)益，和鉑醫(yī)藥將獲得2500萬(wàn)美元預(yù)付款和最高達(dá)3.25億美元里程碑付款，以及基于未來(lái)HBM7022銷售額特許權(quán)使用費(fèi)等。
隨著越來(lái)越多的大額對(duì)外授權(quán)交易達(dá)成，說(shuō)明中國(guó)藥企的創(chuàng)新能力和產(chǎn)品正得到全球認(rèn)可。與此同時(shí)，在自主出海頻頻受挫的形勢(shì)下，這種借“船”出海模式或?qū)⒊蔀楸就羷?chuàng)新藥企進(jìn)軍全球市場(chǎng)的“主通道”。
“出海”三種模式怎么選？
據(jù)KPMG《中國(guó)藥企出海白皮書》指出，目前在創(chuàng)新藥企出海上主要有三種模式：一是，自主出海。即，中國(guó)藥企憑一己之力在海外開展臨床試驗(yàn)，然后申報(bào)上市，獲批后銷售。這種模式的優(yōu)勢(shì)在于，不易被牽鼻子，利于夯實(shí)企業(yè)全球化布局的基礎(chǔ)。同時(shí)也存在一定的挑戰(zhàn)，如有無(wú)跨國(guó)項(xiàng)目統(tǒng)籌及視野的復(fù)合型人才；與當(dāng)?shù)卣块T的溝通；管理層的戰(zhàn)略遠(yuǎn)見；企業(yè)財(cái)力等多個(gè)方面的挑戰(zhàn)。
二是，借“船”出海。包括license out、專利授權(quán)，中國(guó)藥企把自己產(chǎn)品的海外/全球權(quán)益賣給海外企業(yè)。海外企業(yè)負(fù)責(zé)后續(xù)的臨床開發(fā)、申報(bào)上市、生產(chǎn)和銷售等工作。這也是目前我國(guó)企業(yè)采用最多的“出?！狈绞?。這種模式的優(yōu)勢(shì)在于，靈活、高效，對(duì)企業(yè)門檻相對(duì)不高。挑戰(zhàn)則是在合作方的選擇，以及是否能在談判中取得最佳成果。
三是，聯(lián)手出海。即中國(guó)藥企和海外藥企聯(lián)合開發(fā)，分擔(dān)成本和收益，是一種折中的形式；或股權(quán)授權(quán)、銷售渠道合作等，主要通過(guò)找到當(dāng)?shù)啬撤矫姹容^成熟的企業(yè)，實(shí)現(xiàn)收購(gòu)、兼并。優(yōu)勢(shì)在于，消除當(dāng)?shù)卣弑趬镜囊粋€(gè)好辦法，但是在跨文化溝通管理方面也存在一定的隱形挑戰(zhàn)。
面對(duì)這三種主流的出海方式，特別是在創(chuàng)新藥企自主出海頻頻受挫之際，如何打贏出海攻堅(jiān)戰(zhàn)也成為眾多業(yè)內(nèi)人士聚焦的問(wèn)題。
某證券機(jī)構(gòu)醫(yī)藥行業(yè)首席分析師在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出，全球化布局需要從產(chǎn)品、目標(biāo)市場(chǎng)、企業(yè)三個(gè)方面來(lái)進(jìn)行合理的布局。對(duì)產(chǎn)品的臨床開發(fā)，應(yīng)確保適應(yīng)潛在目標(biāo)市場(chǎng)的臨床需求，避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，產(chǎn)品研發(fā)和臨床數(shù)據(jù)應(yīng)能夠有效滿足目標(biāo)市場(chǎng)監(jiān)管的要求，特別是未來(lái)監(jiān)管要求的潛在變化。對(duì)不同目標(biāo)市場(chǎng)的整體市場(chǎng)潛力、臨床需求大小、臨床開發(fā)、注冊(cè)、準(zhǔn)入及商業(yè)化環(huán)境進(jìn)行評(píng)估，需要選擇適合產(chǎn)品茁壯成長(zhǎng)的土壤。對(duì)于企業(yè)自身的資源稟賦也是全球化布局的重要考量，自身是否具備充分的海外市場(chǎng)洞察、是否能在當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)建立相關(guān)的能力、資源投入上是否能夠滿足要求等，都決定了產(chǎn)品在不同海外市場(chǎng)布局的可能性及潛在的進(jìn)入模式。
“借船出海是目前被采用最多的模式，也是最易進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)把控的出海模式?！痹摲治鰩熣f(shuō)，藥企出海根據(jù)需要，通過(guò)充分全面深入的盡職調(diào)查，選擇合適的合作伙伴。
事實(shí)上，從數(shù)據(jù)上來(lái)看，眼下腫瘤是企業(yè)license out的重點(diǎn)領(lǐng)域。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，在今年上半年20多項(xiàng)交易中，有80%的項(xiàng)目屬于腫瘤領(lǐng)域，其他領(lǐng)域項(xiàng)目?jī)H占20%，如濟(jì)民可信與Orion達(dá)成的非阿片類鎮(zhèn)痛新藥項(xiàng)目，逸達(dá)生物與TR-Pharm達(dá)成的罕見病項(xiàng)目（口服變構(gòu)ALDH2激活劑），以及禮來(lái)與和譽(yù)醫(yī)藥達(dá)成的治療代謝性疾病的新型小分子項(xiàng)目。
如何掌控license out時(shí)機(jī)？
license out模式通常是企業(yè)進(jìn)行藥物早期研發(fā)，然后將項(xiàng)目授權(quán)給其他藥企做后期臨床研發(fā)和上市銷售，按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業(yè)化后的一定比例銷售分成。這也意味著，license out項(xiàng)目的選擇大多會(huì)瞄準(zhǔn)早期階段的產(chǎn)品，而越是早期背后的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)也亟待考量。
畢竟，針對(duì)早期階段（臨床前立項(xiàng)階段）企業(yè)而言，該階段被稱為本土藥企“出海”布局的“黃金期”，需要對(duì)從產(chǎn)品、目標(biāo)市場(chǎng)、團(tuán)隊(duì)、合作方、競(jìng)品、政策等方面做好充分的調(diào)研和準(zhǔn)備。當(dāng)面對(duì)一些挑戰(zhàn)和意外時(shí)，應(yīng)多層面調(diào)整策略，及時(shí)止損同時(shí)提升價(jià)值。
除此之外，企業(yè)在早期階段的時(shí)候就必須對(duì)當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)準(zhǔn)入和競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境（如患者量、準(zhǔn)入難度、競(jìng)爭(zhēng)格局、價(jià)格空間等）有充分了解，從而評(píng)估該適應(yīng)癥的商業(yè)潛力和實(shí)操難度。另外，也要“以終為始”的思路去思考臨床開發(fā)的布局，并且對(duì)目標(biāo)國(guó)家的臨床試驗(yàn)類型有清晰認(rèn)識(shí)。比如，至關(guān)重要的目標(biāo)產(chǎn)品簡(jiǎn)介（TPP）開發(fā)如何制定？怎樣持續(xù)有效地收集目標(biāo)國(guó)家的監(jiān)管情報(bào)？如何開展不同的國(guó)際合作？目標(biāo)國(guó)家對(duì)CMC的具體要求（即，區(qū)域IVb穩(wěn)定性研究）是什么？互認(rèn)協(xié)議（GMP認(rèn)證）具體該如何檢查？
濟(jì)民可信集團(tuán)副總裁、戰(zhàn)略市場(chǎng)醫(yī)學(xué)中心負(fù)責(zé)人沈曉華在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出，公司在創(chuàng)新初期會(huì)選擇積極對(duì)外尋求第三方合作，作為公司license out的產(chǎn)品，與國(guó)外企業(yè)達(dá)成商業(yè)合作后，并非與產(chǎn)品進(jìn)行“一刀切”，依舊會(huì)存在一定比例的商業(yè)化利益分割。如此，通過(guò)license out的回流資金反哺公司后續(xù)的自主研發(fā)項(xiàng)目。而在后續(xù)臨床階段的產(chǎn)品項(xiàng)目選擇上，也需要以在license out項(xiàng)目與合作伙伴溝通得到的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行公司產(chǎn)品管線規(guī)范布局與調(diào)整，有側(cè)重性地進(jìn)行戰(zhàn)略布局。
這也是license out的重要特點(diǎn)之一。通過(guò)與海外藥企的合作，本土藥企既能在研發(fā)端實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又能在銷售端借助國(guó)際大藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，使國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國(guó)際市場(chǎng)，并獲得豐厚的現(xiàn)金流回報(bào)。
“無(wú)論license out還是自主研發(fā)管線的布局，都是一個(gè)摸著石頭過(guò)河的過(guò)程。濟(jì)民可信選擇與跨國(guó)企業(yè)國(guó)際市場(chǎng)的合作，需要充分表現(xiàn)出Biotech的靈活和敏捷；在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將自主研發(fā)與自身的創(chuàng)新藥營(yíng)銷銜接，則需要充分挖掘作為Big pharma的商業(yè)化優(yōu)勢(shì)，兼顧兩者的特質(zhì)，這將是濟(jì)民可信創(chuàng)新的優(yōu)勢(shì)。”沈曉華說(shuō)。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，除了與Orion達(dá)成的非阿片類鎮(zhèn)痛新藥項(xiàng)目，根據(jù)日前濟(jì)民可信與羅氏的交易協(xié)議，羅氏旗下基因泰克將獲得JMKX002992在全球范圍的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利，并承擔(dān)全部的開發(fā)及商業(yè)化費(fèi)用。為此，基因泰克將向上海濟(jì)煜支付6000萬(wàn)美元首付款，并在達(dá)到協(xié)議約定的里程碑時(shí)支付相應(yīng)的開發(fā)和商業(yè)化里程碑款項(xiàng)，里程碑款項(xiàng)最高可達(dá)5.9億美元。此外，上海濟(jì)煜還將獲得合作產(chǎn)品基于凈銷售額的梯度提成。
濟(jì)民可信集團(tuán)副總裁兼首席科學(xué)官崔海峰對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，從去年11月底到今年8月份共完成了三個(gè)lincese out項(xiàng)目，這三個(gè)產(chǎn)品都相對(duì)比較早期，所以雙方需要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)判都會(huì)有所考慮。“對(duì)于合作雙方企業(yè)而言，license out背后都是有風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，需要基于臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)行全方位評(píng)估。并不是合作伙伴挑剔，這也是基于對(duì)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的考量。而之所以選擇臨床前的項(xiàng)目進(jìn)行l(wèi)icense out，也是基于合作伙伴對(duì)于商業(yè)價(jià)值、前瞻性的判斷及戰(zhàn)略布局考量。這也是由于，在當(dāng)今時(shí)代選擇好的項(xiàng)目背后有諸多考量，而想要走創(chuàng)新、全球化的路徑更是難上加難的現(xiàn)實(shí)。但哪怕難，走全球化的道路也是一個(gè)必不可免的趨勢(shì)?！贝藓７逭f(shuō)。
如何突破“出海”難關(guān)？
有人說(shuō)，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈的大背景下，單打獨(dú)斗恐難生存。特別是在行業(yè)內(nèi)卷、同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的背景下，就算過(guò)去一味悶頭搞自主研發(fā)的“一哥”恒瑞醫(yī)藥，也開始入局license in/out。不過(guò)，license out也并非一帆風(fēng)順，此前就有明星Biotech企業(yè)出現(xiàn)license out失敗的案例。那么，怎樣的license out做法才是致勝的關(guān)鍵？
對(duì)此，IQVIA艾昆緯管理咨詢部投資咨詢負(fù)責(zé)人趙慰分析指出，在考慮外部合作的時(shí)候，新興生物制藥企業(yè)需要分階段、分地區(qū)尋找合適的商業(yè)伙伴。大型藥企通過(guò)與新興生物制藥企業(yè)的合作可以增強(qiáng)自身的創(chuàng)新能力、擴(kuò)大其業(yè)務(wù)范圍、進(jìn)入新的業(yè)務(wù)領(lǐng)域。同時(shí)，新興生物制藥企業(yè)在與大型藥企合作的過(guò)程中可以加速后期的商業(yè)化進(jìn)程。部分亞太地區(qū)醫(yī)藥市場(chǎng)并不成熟，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)相對(duì)薄弱，市場(chǎng)情況復(fù)雜程度高，新興生物制藥企業(yè)對(duì)當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)情況往往了解很有限，所以在這些地區(qū)找到一個(gè)好的當(dāng)?shù)睾献骰锇榫惋@得十分必要。
此外，在日本和中國(guó)等市場(chǎng)中，對(duì)于當(dāng)?shù)劁N售渠道的熟悉程度和在醫(yī)院的渠道網(wǎng)絡(luò)對(duì)產(chǎn)品滲透率有很大的影響，所以在選擇合作伙伴的時(shí)候需要格外注意這一點(diǎn)。亞太區(qū)域一大特點(diǎn)就是不同地區(qū)的市場(chǎng)需求和政策傾向往往有很大差異，所以商業(yè)戰(zhàn)略以及合作策略的制定還需因地制宜。
企業(yè)產(chǎn)品的組合戰(zhàn)略管理綜合考慮到市場(chǎng)環(huán)境和資源條件，適度增加新產(chǎn)品和淘汰衰退產(chǎn)品，從而維持企業(yè)收益的動(dòng)態(tài)平衡，即企業(yè)總能維持最大利潤(rùn)的產(chǎn)品組合。趙慰介紹，當(dāng)考慮到產(chǎn)品組合策略時(shí)有以下幾個(gè)主要考量因素：一是，公司現(xiàn)有的管線產(chǎn)品在一定的時(shí)間窗口之內(nèi)可以提供增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)，但增長(zhǎng)不會(huì)一直持續(xù)，不能一直維持公司內(nèi)部的增長(zhǎng)需求；二是，不同企業(yè)有著不同的內(nèi)部收益率和增長(zhǎng)率目標(biāo)，需要配合特定目標(biāo)和收益需求合理制定產(chǎn)品組合戰(zhàn)略；三是，企業(yè)應(yīng)搭配管線產(chǎn)品的生命周期來(lái)考慮如何通過(guò)開發(fā)新的產(chǎn)品或者收購(gòu)新的產(chǎn)品來(lái)補(bǔ)足現(xiàn)有產(chǎn)品組合的增長(zhǎng)缺口，從而達(dá)到企業(yè)既定的長(zhǎng)期戰(zhàn)略目標(biāo)。
“如何判斷一家創(chuàng)新藥企在亞太地區(qū)具有強(qiáng)勁的商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力是有跡可循的。一條管線產(chǎn)品是否能成功license out，其實(shí)在項(xiàng)目成型的時(shí)候即可判定，所以靶點(diǎn)、適應(yīng)癥的選擇至關(guān)重要。對(duì)于新興的生物制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，尋找到合適的商業(yè)合作伙伴尤為關(guān)鍵，合作伙伴實(shí)力越強(qiáng)越好，這關(guān)系到創(chuàng)新藥核心價(jià)值的兌現(xiàn)。與此同時(shí)，新興生物制藥企業(yè)應(yīng)制定切實(shí)可行的產(chǎn)品組合管理策略，綜合考慮產(chǎn)品的選擇和資源匹配問(wèn)題，從而支持企業(yè)的持續(xù)發(fā)展。”趙慰說(shuō)。
至于license out是否會(huì)成為“出?！背晒Φ闹聞冱c(diǎn)，畢馬威中國(guó)生命科學(xué)行業(yè)主管合伙人于子龍?jiān)诮邮?1世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，藥企出海會(huì)面臨四方面的挑戰(zhàn)：第一，產(chǎn)品是否有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；第二，出海的戰(zhàn)略是否合適，比如去哪里，怎么去；第三，對(duì)當(dāng)?shù)氐南嚓P(guān)政策是否了解；第四，是否具有專業(yè)的出海隊(duì)伍和人才。
“無(wú)論是哪種模式‘出?！紩?huì)面臨資本、速度、環(huán)境、人才等諸多壓力?！庇谧育堈f(shuō)，從拒批案例中找規(guī)律，“出海”意味著進(jìn)入全球競(jìng)爭(zhēng)，首當(dāng)其沖的是技術(shù)壁壘。產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)肯定不能與國(guó)內(nèi)同日而語(yǔ)，需要具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)經(jīng)FDA等權(quán)威機(jī)構(gòu)的嚴(yán)格認(rèn)證和獲批，這是企業(yè)“出海”的先決條件。此外，藥物的臨床數(shù)據(jù)，即有效性、安全性、與現(xiàn)有藥品相比有無(wú)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)等，是FDA在審批時(shí)的重要評(píng)估點(diǎn)。因此，試圖以“價(jià)格優(yōu)勢(shì)”的擦邊球方式進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，勝算或許不大。這是由于美國(guó)的藥品價(jià)格體系與藥物臨床數(shù)據(jù)，實(shí)屬兩條獨(dú)立的管理體系。
