癌癥，人類健康的“頭號(hào)殺手”。
(相關(guān)資料圖)
自1884年腫瘤根治手術(shù)誕生以來(lái)，人類抗癌的腳步從未停止。目前，最常見的癌癥治療手段有手術(shù)、放療、化療。
放療是利用放射線殺死腫瘤癌細(xì)胞，化療則是通過(guò)化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖。但這兩種方式有一個(gè)很大的弊端是無(wú)法識(shí)別正常細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞，存在較強(qiáng)的副作用。
在癌癥治療放化療基礎(chǔ)上，靶向治療應(yīng)運(yùn)而生，不過(guò)靶向治療也有一個(gè)繞不開的弱點(diǎn)就是耐藥性?？茖W(xué)家因此將目光轉(zhuǎn)向人體內(nèi)天然的抗癌戰(zhàn)士—免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞療法由此問(wèn)世。
所謂免疫細(xì)胞療法，就是采集人體的免疫細(xì)胞，然后在體外將其進(jìn)行培養(yǎng)、增殖和改造，然后再回輸?shù)襟w內(nèi)去識(shí)別癌細(xì)胞并將其殺死。過(guò)去5年，在抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域中，細(xì)胞治療逐漸成為熱點(diǎn)研發(fā)方向，代表性免疫細(xì)胞治療包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL等，其中CAR-T的發(fā)展最為成熟。
近日，科創(chuàng)板再迎創(chuàng)新藥“考生”。CAR-T抗癌藥企上海恒潤(rùn)達(dá)生生物科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“恒潤(rùn)達(dá)生”）申報(bào)科創(chuàng)板上市獲受理，擬募資25.39億元。
聚焦惡性血液病和實(shí)體腫瘤
2017年，諾華的Kymriah作為全球首款CAR-T藥物獲批在美國(guó)上市，拉開全球CAR-T治療時(shí)代序幕。
也是在這一年，復(fù)星凱特開始布局CAR-T，從美國(guó)Kite Pharma引進(jìn)Yescarta，取得了其在中國(guó)的全面技術(shù)轉(zhuǎn)移和商業(yè)許可權(quán)，并于中國(guó)境內(nèi)（不包括港澳臺(tái)地區(qū)）進(jìn)行本地化生產(chǎn)。
四年之后，2021年6月，國(guó)內(nèi)首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，復(fù)興凱特靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液（FKC876）正式獲批上市。
當(dāng)前，全球已有8款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市（FDA批準(zhǔn)6款，國(guó)內(nèi)2款）。
從適應(yīng)癥分布來(lái)看，CAR-T療法的適應(yīng)癥集中在血液瘤，主要分為淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）三大類別，涉及CD19和BCMA兩大靶點(diǎn)。CD19靶點(diǎn)涵蓋淋巴瘤和ALL，而BCMA則是MM的主要靶點(diǎn)。
恒潤(rùn)達(dá)生同樣瞄準(zhǔn)了血液瘤領(lǐng)域。招股書顯示，公司是一家專注于突破性免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司，主要聚焦惡性血液病和實(shí)體腫瘤等治療領(lǐng)域。
據(jù)招股書披露，恒潤(rùn)達(dá)生已建立包含10個(gè)產(chǎn)品的11個(gè)研發(fā)管線，涉及2種細(xì)胞類型產(chǎn)品體系。
其中，治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的HR001在研產(chǎn)品處于II期注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段（確證性臨床試驗(yàn)），預(yù)計(jì)于2023年提及新藥上市申請(qǐng)（NDA），有望最快實(shí)現(xiàn)商業(yè)化銷售。
其次是治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的HR003，該在研產(chǎn)品同樣處于II期注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段（確證性臨床試驗(yàn)），預(yù)計(jì)于2024年提交NDA。另外有7款在研產(chǎn)品處于臨床前研發(fā)階段。
在研發(fā)投入方面，報(bào)告期各期，恒潤(rùn)達(dá)生的研發(fā)費(fèi)用分別為8436.79萬(wàn)元、8459.53萬(wàn)元、1.6億元和9964.31萬(wàn)元。
顯而易見的是，在國(guó)內(nèi)首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品上市的2021年，恒潤(rùn)達(dá)生翻倍式增加了研發(fā)投入。
截至2022年6月30日，恒潤(rùn)達(dá)生擁有研發(fā)人員187人，占員工總數(shù)的71.92%，其中47人擁有碩士學(xué)位、15人擁有博士學(xué)位。
一針百萬(wàn)的“抗癌神藥”
CAR-T細(xì)胞治療的流程通常包括從患者身上分離T細(xì)胞，對(duì)患者T細(xì)胞進(jìn)行改造及體外擴(kuò)增，最后將CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品回輸入患者體內(nèi)。從患者采血至回輸通常需要3-4周，整個(gè)過(guò)程高度定制化、制備周期長(zhǎng)、技術(shù)流程復(fù)雜、質(zhì)量控制難度高。
由于高度定制化，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價(jià)格并不便宜。
從定價(jià)來(lái)看，國(guó)外的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價(jià)格在40萬(wàn)美元左右。例如，諾華Kymriah一次性收費(fèi)為47.5萬(wàn)美元（約合人民幣347.04萬(wàn)元）；吉利德的Yescarta的價(jià)格為37.3萬(wàn)美元（約合人民幣272.54萬(wàn)元）。
相比之下，國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的價(jià)格僅為美國(guó)的40%。復(fù)星凱特的CAR-T定價(jià)在120萬(wàn)元/針左右，藥明巨諾的CAR-T定價(jià)在129萬(wàn)元/針左右，但依然是絕大多數(shù)中國(guó)患者所無(wú)力承擔(dān)的。
高昂的價(jià)格是CAR-T產(chǎn)品讓更多患者受益的“攔路石”，其能否進(jìn)入醫(yī)保目錄也備受關(guān)注。
去年醫(yī)保談判中，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液雖然進(jìn)入了初審名單，但最終并未進(jìn)入正式談判環(huán)節(jié)。今年9月，藥明巨諾CAR-T產(chǎn)品再現(xiàn)醫(yī)保初審名單，但最終能否進(jìn)入醫(yī)保目錄尚不確定。
海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東向財(cái)經(jīng)網(wǎng)表示，目前市面上的免疫細(xì)胞產(chǎn)品大都是患者自體細(xì)胞在體外擴(kuò)增后回輸，生產(chǎn)制備周期較長(zhǎng)、價(jià)格相對(duì)昂貴、應(yīng)用范圍較局限，因而限制了細(xì)胞免疫療法更廣泛的即時(shí)應(yīng)用。
對(duì)于患者支付難題，目前藥企主要采取三種路徑：
招銀國(guó)際醫(yī)藥行業(yè)分析師武煜指出，一是通過(guò)與創(chuàng)新支付平臺(tái)合作，向接受CAR-T治療的患者提供分期付款方式或抵押貸款；二是推進(jìn)商業(yè)保險(xiǎn)合作，與提供百萬(wàn)醫(yī)療險(xiǎn)、高端醫(yī)療險(xiǎn)、單病種保險(xiǎn)的險(xiǎn)企通過(guò)附加保障或者特殊約定的方式增加保障范圍；三是加入城市定制型商業(yè)醫(yī)療補(bǔ)充保險(xiǎn)“惠民?！?。
從已上市CAR-T產(chǎn)品的銷售情況來(lái)看，2021年，Kymriah、Yescarta分別實(shí)現(xiàn)了5.87億美元和6.95億美元的營(yíng)收，增長(zhǎng)率達(dá)到了23.8%和23.6%；Tecartus和Breyanzi在2021年銷售額分別為1.76億美元和0.87億美元；MS公司的Abecma在去年3月上市的情況下，完成了2021年1.64億美元的銷售額。
藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品2021年實(shí)現(xiàn)銷售額3080萬(wàn)元，復(fù)星凱特暫未披露相關(guān)銷售數(shù)據(jù)。
根據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測(cè)，2021年國(guó)內(nèi)CAR-T療法的市場(chǎng)規(guī)模約為2億元，2030年將增至289億元，2022年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為45%。預(yù)計(jì)全球CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)的銷售價(jià)值達(dá)至2024年的66億美元，在2030年，全球CAR-T市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)至218億美元。
發(fā)展前景廣闊
據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)已有20多家企業(yè)參與到CAR-T產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)中來(lái)，其中大部分是針對(duì)CD19靶點(diǎn)。
上市公司中，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品“倍諾達(dá)”已上市，具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)；科濟(jì)藥業(yè)靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品CT032于2019年6月進(jìn)入II期臨床階段；神州細(xì)胞針對(duì)ALL布局了CD19和CD22雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品SCTA12，已處于臨床前階段。
傳奇生物靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧倫賽注射液已在美國(guó)上市，是首款獲得FDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。
財(cái)經(jīng)網(wǎng)注意到，除技術(shù)較為成熟的血液瘤CAR-T產(chǎn)品外，國(guó)內(nèi)一些企業(yè)也在持續(xù)布局實(shí)體瘤和通用型CAR-T技術(shù)。
與血液瘤相比，實(shí)體瘤患者群體顯著大于血液瘤。數(shù)據(jù)顯示，2019年全球癌癥患者1850萬(wàn)人，其中1730萬(wàn)是實(shí)體瘤，實(shí)體瘤患者占比93%。目前，全球范圍內(nèi)尚無(wú)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市。
科濟(jì)藥業(yè)在實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域的進(jìn)展全球領(lǐng)先，靶向Claudin18.2的CAR-T產(chǎn)品CT041已經(jīng)進(jìn)入確證性II期臨床，靶向GPC3的產(chǎn)品CT011已經(jīng)進(jìn)入I期臨床。
鄧之東告訴財(cái)經(jīng)網(wǎng)，“全球正在馬不停蹄研究開發(fā)新一代通用、現(xiàn)貨型、可量產(chǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，在未來(lái)有潛力滿足臨床規(guī)?；褂煤突颊咧委熂毙杓从玫男枨螅l(fā)展前景廣闊?！?/p>
據(jù)了解，亙喜生物的通用型CAR-T平臺(tái)TruUCAR上已經(jīng)誕生兩款候選UCAR-T產(chǎn)品，分別為靶向CD7的GC027和同時(shí)靶向CD7/CD19的GC502，前者已經(jīng)完成中國(guó)研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）。
而恒潤(rùn)達(dá)生無(wú)論是針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的HR010、HR011及HR018在研產(chǎn)品，還是可異體使用的“現(xiàn)貨型”CAR-NK細(xì)胞治療治療在研產(chǎn)品HR012及HR018，均處于臨床前研發(fā)階段。
行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)升溫，恒潤(rùn)達(dá)生必須加快節(jié)奏才有機(jī)會(huì)“突圍”。
截至2022年6月30日，恒潤(rùn)達(dá)生賬上貨幣資金僅有6647.46萬(wàn)元。此次科創(chuàng)板IPO，公司擬募集資金25.39億元，其中13.37億元擬用于腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)項(xiàng)目，6.03億元擬用于總部及產(chǎn)業(yè)化基地（一期）項(xiàng)目，剩余6億元用于補(bǔ)充流動(dòng)資金。
華安證券研報(bào)指出，先進(jìn)的CAR-T技術(shù)平臺(tái)決定了公司CAR-T產(chǎn)品的療效與成本，使其CAR-T產(chǎn)品具有絕對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)力；而研發(fā)管線靠前的公司為其先一步搶占市場(chǎng)、受大眾認(rèn)可提供了更多可能性；差異性的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)（如實(shí)體瘤、通用型CAR-T療法）能使該企業(yè)在當(dāng)前火熱的CAR-T賽道中脫穎而出。
