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作為首款獲批的國(guó)產(chǎn)新冠藥物，阿茲夫定格外引人注目。這款抗病毒藥最初獲批用于艾滋病毒感染治療，上市僅一年有余，還沒有來得及在臨床中大規(guī)模應(yīng)用，就“撞上”了特殊情形造就的商業(yè)化機(jī)會(huì)。不論對(duì)真實(shí)生物還是其背后的操盤手王朝陽(yáng)而言，這都更像是一個(gè)“意外”。

作者 |董溫淑

在微信小程序“蹲點(diǎn)”幾天后，陜西姑娘王念終于為父母搶購(gòu)到一瓶“新冠特效藥”阿茲夫定片?！拔壹以谵r(nóng)村，父母雖然還沒有感染，但有很多基礎(chǔ)病，萬一感染了再去開藥根本來不及。”

王念對(duì)于這款“新冠特效藥”的了解大半來自小紅書和抖音，其中最重要的兩點(diǎn)認(rèn)知是：“在早期吃能夠縮短病程、緩解癥狀；但是有副作用，要遵醫(yī)囑服用?！?/p>

(資料圖片)

在北京工作的王慧巖也在密切關(guān)注各個(gè)互聯(lián)網(wǎng)問診平臺(tái)的到貨消息，希望為自己年近80歲的爺爺奶奶買一瓶藥——兩位老人均已出現(xiàn)咳嗽、低燒等新冠感染癥狀。

阿茲夫定爆火的源頭，是在2022年7月25日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)將其用于治療普通型COVID-19成年患者。12月中旬，多個(gè)醫(yī)藥平臺(tái)開始提供對(duì)阿茲夫定的開方、售賣服務(wù)，為“王念們”提供了買藥的可能性。

不過，現(xiàn)階段阿茲夫定的供應(yīng)量并不充足。各個(gè)社媒平臺(tái)上有許多消費(fèi)者正在“求藥”。阿茲夫定背后的真實(shí)生物科技有限公司（下稱“真實(shí)生物”）隨之受到關(guān)注。

2022年8月4日，也就是阿茲夫定獲批作為新冠治療藥物后一星期，這家醫(yī)藥企業(yè)遞交了港交所招股書。阿茲夫定的爆火，是對(duì)其商業(yè)模式的最佳背書。

但是如同疫情早期的口罩、前段時(shí)間的布洛芬所面臨的情況，一時(shí)火爆不代表長(zhǎng)期的行情。阿茲夫定的商業(yè)化未來，還充滿不確定性。

緊俏的“平替”新冠特效藥

2022年7月25日，國(guó)家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。

“附條件”意味著真實(shí)生物需要自批準(zhǔn)之日起三年內(nèi)，提交阿茲夫定對(duì)SARS-CoV-2病毒流行變種的藥效學(xué)研究等材料，否則其獲得的審批可能會(huì)被撤回。

盡管如此，這也無法改變阿茲夫定“國(guó)產(chǎn)首款上市的新冠藥物”的頭銜。在此之前的2022年2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局按照同樣的程序，附條件批準(zhǔn)了美國(guó)新冠藥物輝瑞Paxlovid的進(jìn)口注冊(cè)。

雖然獲批時(shí)間短、業(yè)界對(duì)其副作用仍在爭(zhēng)論，但阿茲夫定成為了人們?yōu)閿?shù)不多的、可以規(guī)避新冠重癥風(fēng)險(xiǎn)的選擇。

至今，國(guó)內(nèi)已有三款新冠藥物獲批，分別是兩款進(jìn)口藥輝瑞Paxlovid、默沙東莫諾拉韋（2022年12月29日獲批），以及阿茲夫定。

與進(jìn)口藥相比，阿茲夫定的一大優(yōu)勢(shì)在于價(jià)格——Paxlovid最新醫(yī)保定價(jià)為1890元/盒（30片）；莫諾拉韋國(guó)內(nèi)定價(jià)尚未確定，但其在美國(guó)是700美元一個(gè)療程，高于Paxlovid的美國(guó)定價(jià)；而阿茲夫定的醫(yī)保定價(jià)是270元/瓶（35片），即使按照400余元的黃牛售價(jià)也比Paxlovid便宜不少。

此外，阿茲夫定的供應(yīng)量比進(jìn)口的Paxlovid更充足。據(jù)澎湃新聞援引一位上海三甲醫(yī)生的消息，Paxlovid貨源很緊張，有時(shí)甚至供不上來，但是阿茲夫定的供應(yīng)相對(duì)充足。

北京大興區(qū)人民醫(yī)院的一位醫(yī)生則告訴市界，經(jīng)過問診可以開具Paxlovid的處方，但Paxlovid的供應(yīng)量較少，“需要的話，得每天10點(diǎn)搶”。

不過，阿茲夫定的供應(yīng)量充足是相對(duì)Paxlovid而言的。王慧巖已經(jīng)連續(xù)多日關(guān)注小程序的售藥信息，但多次刷新后，頁(yè)面顯示的仍是“近期無貨”。目前在“新冠病毒吧”等社交平臺(tái)，不乏用戶發(fā)帖尋求阿茲夫定的購(gòu)買渠道。

據(jù)病毒學(xué)專家常榮山對(duì)《中國(guó)企業(yè)家》雜志表示：“阿茲夫定的臨床顯示，主要縮短對(duì)輕癥和普通型患者的改善時(shí)間?！币簿褪钦f，在感染早期服藥，能夠一定程度上減輕重癥風(fēng)險(xiǎn)、縮短病程。而由于60歲以上人群是新冠重癥和死亡的高風(fēng)險(xiǎn)人群，理論上，把握早期的治療窗口尤為重要。

洶涌的需求，也滋生了市場(chǎng)中的灰色空間。

1月3日，一位北京黃牛告訴市界，由于缺貨，阿茲夫定售價(jià)“一天一個(gè)樣”。

當(dāng)天19時(shí)許，他手中的藥已售完，當(dāng)天售價(jià)400元/瓶，超出多個(gè)線上平臺(tái)定價(jià)的330元/瓶。他表示：“明天還會(huì)到貨，明天多少錢我現(xiàn)在也不知道”。

1月4日11時(shí)許，市界再次聯(lián)絡(luò)這位黃牛，其表示阿茲夫定售價(jià)已上浮到460元/瓶。而且“不散出，100瓶打包出售，需要自行約順豐、貨拉拉去指定地點(diǎn)自提”。據(jù)其透露：山東有人可以散出，能保證是從醫(yī)院出貨。

（1月4日阿茲夫定黃牛定價(jià)，圖片由黃牛提供）

“煤老板”跨界做醫(yī)藥

阿茲夫定的爆火，除了需求量增加，還源于這是一類新藥。真實(shí)生物及產(chǎn)業(yè)鏈廠商在產(chǎn)能籌措、渠道鋪設(shè)等方面需要時(shí)間。

最初，阿茲夫定是在2021年7月作為艾滋治療藥物通過國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)，并由真實(shí)生物委托北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)。

據(jù)中泰證券預(yù)估，考慮儲(chǔ)備與治療需求，假設(shè)用藥人群在0.1-1億人份之間。即有0.1到1億人，每人需要進(jìn)行每天5片，5天一療程的治療，那么市場(chǎng)需求量為2.5億至25億片。

根據(jù)《河南日?qǐng)?bào)》報(bào)道，2022年8月2日，真實(shí)生物的平頂山自有生產(chǎn)廠房開始投產(chǎn)，標(biāo)志著該公司具備了年產(chǎn)10億阿茲夫定片的自產(chǎn)能力。

目前，真實(shí)生物并未公布其包括自產(chǎn)和代生產(chǎn)在內(nèi)的全部產(chǎn)能。但其在招股書中預(yù)計(jì)，未來“總計(jì)劃年產(chǎn)能將增加到約30億片阿茲夫定”。

然而，產(chǎn)能的釋放無疑需要時(shí)間。

由于是新藥，在過往的一年多時(shí)間中，阿茲夫定臨床應(yīng)用較少。山東省公共衛(wèi)生臨床中心的一位醫(yī)生稱：“目前臨床上阿茲夫定主要還是用于治療新冠病毒感染，在我們單位它還沒有用于治療艾滋病，艾滋病的常用藥經(jīng)典方案并沒有變?！边@一說法也得到了一位患有艾滋的人士佐證：“它是種新藥，感染者還沒有吃過，它具體的副作用或者感受我們都不清楚。”

從這個(gè)角度而言，上市一年有余的阿茲夫定，還沒有來得及“深入滲透”到臨床層面，就“撞上”了特殊情形造就的商業(yè)化機(jī)會(huì)。

而這不論對(duì)真實(shí)生物還是其背后的操盤手王朝陽(yáng)而言，都更像是一個(gè)“意外”。

阿茲夫定研發(fā)成果最初誕生在鄭州大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室之中。據(jù)大河報(bào)對(duì)發(fā)明人?？?biāo)的采訪，是因“一次偶然的機(jī)會(huì)”，?？?biāo)結(jié)識(shí)了商人王朝陽(yáng)，后者成為日后推動(dòng)阿茲夫定商業(yè)化的關(guān)鍵角色。

2003年至2007年間，?？?biāo)歷任新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)、鄭州大學(xué)副校長(zhǎng)等職。期間，其主導(dǎo)了一種創(chuàng)新核苷類抗病毒藥物的研發(fā)——也就是日后的阿茲夫定，并于2007年將研發(fā)成果申請(qǐng)專利。

王朝陽(yáng)有跡可循的商業(yè)實(shí)踐，同樣開始于2003年。

王朝陽(yáng)是河南省平頂山市魯山縣人。平頂山以煤而興，曾有“黑色煤城”“中央煤倉(cāng)”之稱。王朝陽(yáng)曾是在平頂山礦業(yè)蓬勃發(fā)展年代中，累積財(cái)富的一份子。

公開工商信息顯示，2003年，王朝陽(yáng)成為了平頂山市石龍區(qū)劉莊工業(yè)煤炭公司金井煤礦的法人，這家企業(yè)現(xiàn)已注銷。同年，王朝陽(yáng)還出資成立了平頂山市寶源焦化有限公司，至今，王朝陽(yáng)仍透過寶源焦化，持有平頂山市石龍區(qū)金井煤業(yè)、平頂山裕隆金井煤業(yè)兩家企業(yè)股份。

2007年，王朝陽(yáng)還與人合伙成立了嵩縣聚鑫礦業(yè)，該公司目前也已經(jīng)注銷。

從2010年開始，王朝陽(yáng)逐漸開始涉足房地產(chǎn)開發(fā)、物業(yè)租賃、資產(chǎn)拍賣等領(lǐng)域。這段時(shí)間內(nèi)，平頂山市的資源型城市經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型頗顯成效，2011年平頂山煤炭產(chǎn)業(yè)在生產(chǎn)總值中的比重已下降到19%。或許正是這種背景，促使王朝陽(yáng)開始多領(lǐng)域布局。

比如其在2010年之后，先后成立了房地產(chǎn)企業(yè)河南照邦置業(yè)有限公司、朝陽(yáng)置業(yè)有限公司。幾乎在同一段時(shí)間，王朝陽(yáng)也把目光轉(zhuǎn)向了醫(yī)藥。

2011年12月16日，王朝陽(yáng)旗下的北京興宇中科投資有限公司與鄭州大學(xué)訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，收購(gòu)阿茲夫定專利。2012年，河南真實(shí)成立。興宇中科及鄭州大學(xué)于2013年5月14日進(jìn)一步訂立補(bǔ)充協(xié)議，將相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)予河南真實(shí)。

2013年，河南真實(shí)獲準(zhǔn)進(jìn)行阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的IND臨床試驗(yàn)。通常情況下，藥物臨床研究需要分為四個(gè)階段：Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)和IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測(cè)）。

河南真實(shí)已分別在2015、2019年完成阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的I期、II期臨床試驗(yàn)。

2020年，真實(shí)生物獲批直接在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)阿茲夫定用于治療新冠病毒感染的III期臨床試驗(yàn)。

在此期間，王朝陽(yáng)于2019年注冊(cè)成立境外公司，用于控股境內(nèi)運(yùn)營(yíng)實(shí)體河南真實(shí)。

具體來說，王朝陽(yáng)于2019年9月26日注冊(cè)成立真實(shí)生物，真實(shí)生物也是本次赴港上市的主體。接下來，王朝陽(yáng)分別于英屬處女群島、香港設(shè)立兩家中介控股公司，分別為Genuine BVI（英屬處女群島）和Genuine UK（香港）。

2020年4月，Genuine HK從興宇中科及其他股東處，收購(gòu)了河南真實(shí)15.05%股權(quán)。2020年10月，Genuine HK再次從河南真實(shí)原有股東處收購(gòu)股權(quán)，收購(gòu)?fù)瓿珊?，河南真?shí)一度由Genuine HK全資持有。

不過，在2021年、2022年，真實(shí)生物還進(jìn)行了A輪和B輪融資，引入其他股東。

根據(jù)香港上市規(guī)則，目前王朝陽(yáng)、三聯(lián)創(chuàng)投、Creative Summit構(gòu)成真實(shí)生物的一組控股股東，王朝陽(yáng)為實(shí)際控制人。截至招股書發(fā)布，王朝陽(yáng)合計(jì)持有真實(shí)生物48.61%股權(quán)。

前景仍有不確定性

根據(jù)招股書，興宇中科向鄭州大學(xué)支付的阿茲夫定專利轉(zhuǎn)讓費(fèi)為4000萬元。而截至2022年4月完成5.63億元B輪融資后，真實(shí)生物投后估值為約35.58億元。

用4000萬投資撬動(dòng)近36億元估值，押注阿茲夫定無疑是一筆劃算的生意。

事實(shí)上成立至今，真實(shí)生物也曾布局其他產(chǎn)品管線，但阿茲夫定始終是其商業(yè)化的最大“看點(diǎn)”。

目前，真實(shí)生物還布局了抗HFMD（手足口）病毒藥物、實(shí)體瘤治療藥物、AIS（宮頸原位腺癌）治療藥物等產(chǎn)品。

其中，僅有一類實(shí)體瘤治療藥物哆希替尼開始了早期臨床試驗(yàn)，其余產(chǎn)品大多處于臨床前階段?？紤]到創(chuàng)新藥從臨床前研發(fā)到上市，基本需要10到15年時(shí)間。真實(shí)生物其余產(chǎn)品的商業(yè)化道路還很漫長(zhǎng)。

因此，阿茲夫定堪稱“全村希望”。

根據(jù)招股書，在2020年、2021年、2022年前五個(gè)月，真實(shí)生物是一家尚未有收入的公司，陷在虧損之中。根據(jù)招股書，2020年真實(shí)生物虧損1.51億元，2021年虧損1.97億元，2022年前五個(gè)月虧損2.18億元。

值得一提的是，由于阿茲夫定用于艾滋病毒感染治療及新冠病毒感染治療都是“附條件批準(zhǔn)”。這意味著未來真實(shí)生物還需進(jìn)行相應(yīng)的試驗(yàn)、并提交相應(yīng)數(shù)據(jù)等。這不僅導(dǎo)致業(yè)界對(duì)真實(shí)生物的質(zhì)疑，也為其后續(xù)商業(yè)化進(jìn)程的順利開展帶來了一絲不確定性。

2022年11月，美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士、免疫學(xué)研究從業(yè)者周葉斌曾撰文指出，阿茲夫定存在完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未公布、試驗(yàn)招募人數(shù)較少、不同臨床試驗(yàn)終點(diǎn)有差異等疑點(diǎn)，呼吁更加詳細(xì)的數(shù)據(jù)公開。

此外，周葉斌特別提到，根據(jù)阿茲夫定獲批抗HIV藥物的臨床二期非劣性試驗(yàn)結(jié)果，阿茲夫定在遺傳毒性試驗(yàn)里“Ames試驗(yàn)、CHL染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性”。

遺傳毒性是某個(gè)化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力。也就是說，阿茲夫定存在致基因組突變現(xiàn)象。

業(yè)界對(duì)這一遺傳毒性的影響仍有爭(zhēng)議。市界就此詢問一位北京三甲醫(yī)院的醫(yī)生，其認(rèn)為“影響不大，尤其是對(duì)老年病患來說”。

真實(shí)生物和阿茲夫定面臨的另一個(gè)挑戰(zhàn)是接下來多個(gè)競(jìng)品或?qū)@批，與其搶占市場(chǎng)空間。據(jù)安信證券，國(guó)內(nèi)有望于2023年上半年迎來多個(gè)新冠藥物獲批上市。

其中，日本制藥企業(yè)鹽野義的Ensitrelvir已提交了新藥上市申請(qǐng)相關(guān)準(zhǔn)備資料。國(guó)產(chǎn)藥物方面，近日先聲藥業(yè)SIM0417完成III期臨床的1209例患者入組工作，根據(jù)江蘇藥品監(jiān)督公眾號(hào)披露，其預(yù)計(jì)最快于2023年2月獲批上市。此外君實(shí)生物VV116也于近日在《新英格蘭雜志》發(fā)表了其“頭對(duì)頭”輝瑞Paxlovid的3期臨床數(shù)據(jù)（頭對(duì)頭研究即直接比較研究）。

這意味著從商業(yè)角度而言，留給真實(shí)生物為阿茲夫定做渠道建設(shè)的時(shí)間窗口是緊張的。

目前，在沒有太多藥物可以選擇的情況下，許多人仍將涌向阿茲夫定。

經(jīng)過幾天的嘗試后，王慧巖按照社交平臺(tái)上別人分享的“購(gòu)買攻略”，也終于在網(wǎng)上買到了一瓶阿茲夫定片?！澳壳拔以诤颖鞭r(nóng)村的爺爺奶奶還是輕癥，但為了以防萬一，我還是會(huì)給他們買藥備著。”

參考資料：

《破局者阿茲夫定 | 極刻》，大河財(cái)立方 王魯峰、段偉朵、王磊彬

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標(biāo)簽： 阿茲夫定 治療藥物 平頂山市