澎湃新聞資深記者 李瀟瀟
能攻克癌癥的疫苗離人們不遠(yuǎn)了？
(資料圖)
近日，德國(guó)生物技術(shù)公司百歐恩泰（BioNTech）創(chuàng)始人夫婦Ugur Sahin和Oezlem Tuereci在接受BBC的采訪時(shí)被問到“基于mRNA技術(shù)的癌癥疫苗何時(shí)能用在患者身上”時(shí)，他們表示，可能會(huì)在2030年前出現(xiàn)。
百歐恩泰成立于2008年，總部位于德國(guó)美因茨，于2019年在納斯達(dá)克上市，全球新冠疫情以來，因與輝瑞合作研發(fā)mRNA新冠疫苗而聞名全球。同樣是基于mRNA技術(shù)，百歐恩泰希望開發(fā)出針對(duì)腸癌、黑色素瘤等癌癥的治療方法。
Ugur Sahin夫婦在采訪中表示，mRNA技術(shù)起到“藍(lán)圖”的作用，告訴身體自己生產(chǎn)藥物或者疫苗，在癌癥領(lǐng)域，可以幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，幫助摧毀癌細(xì)胞，“作為科學(xué)家，我們總是不愿說我們將治愈癌癥，我們有了一些突破，也將為此繼續(xù)探索”。
讓BioNTech有信心的是其mRNA新冠疫苗的成功，Oezlem Tuereci表示，通過疫情期間mRNA新冠疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，更好了解了人體免疫系統(tǒng)如何對(duì)mRNA疫苗作出反應(yīng)，有助于加速癌癥疫苗的問世。
與通常意義上用于預(yù)防疾病的疫苗不同，百歐恩泰創(chuàng)始人提到的“癌癥疫苗”屬于治療性疫苗。中信證券《醫(yī)藥行業(yè)mRNA產(chǎn)業(yè)鏈深度報(bào)告》（簡(jiǎn)稱《報(bào)告》）曾指出，mRNA藥物可分為3類：預(yù)防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物。mRNA癌癥疫苗有望在2025年達(dá)到0.5%滲透率，按照2050萬癌癥患者基數(shù)，個(gè)性化治療癌癥疫苗全療程10萬美元/人價(jià)格計(jì)算，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模105億美元。
澎湃新聞?dòng)浾呤崂戆l(fā)現(xiàn)，mRNA癌癥疫苗的百億賽道已經(jīng)吸引默沙東、羅氏等跨國(guó)藥企巨頭的目光，艾博生物、斯微生物等一批國(guó)內(nèi)新興生物醫(yī)藥公司也在積極布局推進(jìn)相關(guān)研發(fā)。
癌癥疫苗到底是啥？多家藥企巨頭加碼
說起疫苗，人們對(duì)其理解往往是用于健康人群，具備預(yù)防性質(zhì)的產(chǎn)品，如新生兒出生后需要接種的卡介苗、秋冬季節(jié)推薦接種的流感疫苗。疫苗和癌癥緊急聯(lián)系在一起，目前提及最多的就是HPV疫苗，其作用機(jī)制是通過預(yù)防女性持續(xù)感染高危型人乳頭瘤病毒（HPV）病毒，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)預(yù)防宮頸癌的目標(biāo)。
Ugur Sahin夫婦提到的mRNA癌癥疫苗則屬于治療性質(zhì)的。
10月9日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《腫瘤治療性疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，其中對(duì)腫瘤疫苗給出了這樣解釋：通過誘導(dǎo)或增強(qiáng)機(jī)體針對(duì)腫瘤抗原的特異性主動(dòng)免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制和殺傷腫瘤細(xì)胞、清除微小殘留病灶以及建立持久的抗腫瘤記憶等治療目的一類產(chǎn)品。
上述征求意見稿還提到，腫瘤主動(dòng)免疫治療有多種技術(shù)路線，靶向抗原類型包括腫瘤特異性抗原、腫瘤相關(guān)抗原或者有助于腫瘤治療的其他抗原，根據(jù)抗原表達(dá)和遞呈方式的不同，腫瘤治療性疫苗包括但不限于細(xì)胞載體疫苗、病毒載體疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸（DNA或RNA）疫苗等類型。
也就是說，理想的癌癥疫苗不僅能殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療效果，還可以建立抗腫瘤記憶，而mRNA是癌癥疫苗的技術(shù)路線之一。
實(shí)際上，mRNA技術(shù)在新冠疫情之前就已經(jīng)用于腫瘤治療。2020年11月6日，Ugur Sahin曾在百歐恩泰與國(guó)內(nèi)合作伙伴復(fù)星醫(yī)藥共同舉辦的“探索mRNA技術(shù)”的活動(dòng)上提到，mRNA技術(shù)屬于新一代免疫療法，從2013年起，已有超過400名腫瘤患者在臨床研究中心接種了mRNA疫苗，得到了很好的效果。
全球范圍來看，已有癌癥疫苗獲批。2010年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了治療性質(zhì)的癌癥疫苗PROVENGE，用于晚期前列腺癌的治療，該藥也成為第一個(gè)在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療的疫苗。不過，該藥在商業(yè)化方面并未取得成功，其背后的公司Dendreon在2014年宣布破產(chǎn)。值得一提的是，Dendreon曾與全球四大疫苗巨頭之一的葛蘭素史克（GSK）達(dá)成合作協(xié)議，從中也可以看出藥企巨頭們對(duì)癌癥疫苗的興趣。
今年8月1日，在中國(guó)藥科大學(xué)主辦的國(guó)家級(jí)醫(yī)藥科技期刊《藥學(xué)進(jìn)展》雜志公眾號(hào)發(fā)表的《mRNA癌癥疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)和前景展望》指出，目前在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床試驗(yàn)的網(wǎng)站上可以查到總共有 7000多種癌癥疫苗處于研發(fā)階段，其中mRNA疫苗有 640個(gè)，涉及新抗原的疫苗有197個(gè)，進(jìn)入臨床的mRNA疫苗涉及免疫調(diào)節(jié)的疫苗7個(gè)，大部分處于Ⅰ /Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
盡管處于早期階段，但藥企巨頭們已經(jīng)用腳投票，證明mRNA癌癥疫苗賽道的巨大吸引力。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月12日，全球藥企巨頭默沙東與莫德納（Moderna）共同宣布，聯(lián)合開發(fā)與商業(yè)化個(gè)體化癌癥疫苗(PCV）mRNA-4157/V940，默沙東將支付給莫德納2.5億美元。該疫苗正在與默沙東的王牌PD-1腫瘤藥Keytruda（被稱為“K藥”）聯(lián)用，在2期臨床試驗(yàn)中作為輔助療法，用于高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的治療。
莫德納也是在新冠疫情期間靠mRNA新冠疫苗走紅的新秀公司，與百歐恩泰、CureVac并稱為“全球mRNA技術(shù)三巨頭”。對(duì)于雙方合作的癌癥疫苗，默沙東和莫德納在通稿中提到，個(gè)性化癌癥疫苗旨在啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，以便患者可以針對(duì)其腫瘤突變特征產(chǎn)生量身定制的抗腫瘤反應(yīng)來治療他們的癌癥。
百歐恩泰也曾靠mRNA癌癥疫苗獲得巨頭的青睞。早在2016年9月，百歐恩泰就宣布，公司與著名藥企羅氏旗下的基因泰克（Genentech）簽訂全球合作協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化基于mRNA的個(gè)性化癌癥疫苗。根據(jù)協(xié)議，基因泰克將支付3.1億美元的預(yù)付款和近期里程金，雙方將平分研發(fā)費(fèi)用與收益。
Ugur Sahin夫婦在采訪中還提到，mRNA技術(shù)在疫情期間的成功應(yīng)用鼓勵(lì)了科學(xué)家們將其用于治療癌癥，而新冠疫苗的密集研發(fā)和快速生產(chǎn)也讓醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)批準(zhǔn)mRNA類疫苗有了經(jīng)驗(yàn)，這些都將加速癌癥疫苗的研發(fā)。
國(guó)內(nèi)多公司布局mRNA領(lǐng)域，癌癥疫苗有哪些最新進(jìn)展？
藥企巨頭加碼，國(guó)內(nèi)新興的生物醫(yī)藥公司也在布局百億癌癥疫苗賽道。
2017年7月，三胞集團(tuán)以8.19億美元的價(jià)格收購(gòu)了擁有已獲批癌癥疫苗卻陷入困境的Dendreon。官網(wǎng)資料顯示，三胞集團(tuán)1993年創(chuàng)立以來，已發(fā)展成為一家以信息化為特征、以現(xiàn)代服務(wù)業(yè)為核心的多元化業(yè)務(wù)協(xié)同發(fā)展的大型企業(yè)集團(tuán)。對(duì)于收購(gòu)Dendreon，三胞集團(tuán)稱，這是中國(guó)企業(yè)首次收購(gòu)美國(guó)生物類原研藥。
西南證券在2018年的一份研報(bào)中評(píng)價(jià)，上述收購(gòu)將極大推動(dòng)國(guó)內(nèi)治療性癌癥疫苗市場(chǎng)的發(fā)展。不過，三胞集團(tuán)似乎并沒有重點(diǎn)推動(dòng)癌癥疫苗的后續(xù)，其官網(wǎng)關(guān)于Dendreon的消息停留在2018年7月底。根據(jù)這份通稿，三胞集團(tuán)高層稱，Dendreon將利用黃竹坑實(shí)驗(yàn)室作為生產(chǎn)平臺(tái)，申報(bào)Provenge產(chǎn)品在中國(guó)香港的上市。
新冠疫情的大背景下，mRNA技術(shù)名聲大噪，國(guó)內(nèi)的艾博生物、斯微生物、嘉晨西海、藍(lán)鵲生物、瑞吉生物等公司在mRNA領(lǐng)域均有布局。從公開資料來看，這些企業(yè)優(yōu)先推進(jìn)的大都是mRNA新冠疫苗，相比之下，mRNA癌癥疫苗領(lǐng)域披露的消息則相對(duì)有限。
艾博生物的mRNA新冠疫苗走在國(guó)內(nèi)前列，其合作伙伴沃森生物（300142）半年報(bào)提到，mRNA疫苗Ⅲ期臨床研究階段現(xiàn)場(chǎng)工作已基本結(jié)束，正在進(jìn)行數(shù)據(jù)整理等工作。9月30日，艾博生物則官宣，mRNA新冠疫苗在印尼獲得緊急使用許可，成為中國(guó)首款在國(guó)際上獲批臨床使用的mRNA疫苗。
艾博生物本身布局有癌癥疫苗領(lǐng)域，其官網(wǎng)資料提到，公司專注四大領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)——傳染病防治、腫瘤免疫、癌癥疫苗和蛋白替換療法。10月21日，艾博生物向澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，mRNA作為全新的一種藥物形式，mRNA最受藥物研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注。因?yàn)閙RNA藥物其本身特有的性質(zhì)以及技術(shù)的迅速發(fā)展，在眾多藥物形式中，被認(rèn)為是最適合并最有希望開發(fā)出癌癥疫苗的藥物形式。對(duì)于mRNA癌癥疫苗的開發(fā)，理論上是不受腫瘤類型限制的，更重要的是腫瘤目標(biāo)的選擇。
“隨著艾博第一個(gè)疫苗產(chǎn)品在印尼獲得了緊急使用授權(quán)，我們對(duì)我們的mRNA疫苗技術(shù)平臺(tái)也更有信心。目前我們和國(guó)內(nèi)的臨床專家合作，針對(duì)各種中國(guó)高發(fā)的腫瘤進(jìn)行癌癥疫苗的開發(fā)。相信在接下來的一段時(shí)間，我們會(huì)給大家?guī)砦覀兊陌┌Y疫苗臨床進(jìn)展。”艾博生物介紹，作為mRNA技術(shù)的平臺(tái)型生物醫(yī)藥公司，艾博生物對(duì)mRNA技術(shù)在疫苗領(lǐng)域的開展投入了巨大的精力，癌癥疫苗是艾博生物在腫瘤領(lǐng)域產(chǎn)品開發(fā)的一個(gè)最為重要，也是目前項(xiàng)目占比最大的方向。
斯微生物也是國(guó)內(nèi)mRNA新冠疫苗研發(fā)企業(yè)。10月15日，該公司宣布，其自主研發(fā)的mRNA新冠疫苗三期臨床試驗(yàn)近期在老撾正式啟動(dòng)。對(duì)于公司癌癥疫苗的研發(fā)進(jìn)展，斯微生物方面透露，目前其mRNA個(gè)性化癌癥疫苗已在澳大利亞開展一期臨床。斯微生物還表示，這是國(guó)內(nèi)第一家進(jìn)入臨床的與莫德納、百歐恩泰相媲美的個(gè)性化癌癥疫苗。
嘉晨西海成立于2019年，中信證券在上述《報(bào)告》提到，該公司管線涵蓋腫瘤免疫治療、 傳染病疫苗、罕見病和醫(yī)學(xué)美容，其中自復(fù)制mRNA癌癥疫苗項(xiàng)目JCXH-211和JCXH-212分別在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)行 I/II 期臨床試驗(yàn)。
癌癥疫苗離實(shí)際應(yīng)用還有多遠(yuǎn)？
癌癥是人類面臨的巨大健康挑戰(zhàn)。來自世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增癌癥人數(shù)達(dá)到1929萬人。癌癥疫苗無疑為腫瘤治療提供了新的思路和希望，但想要真正應(yīng)用于臨床還面臨不少挑戰(zhàn)。
今年9月底，斯微生物在其官微轉(zhuǎn)載發(fā)布的《mRNA個(gè)性化癌癥疫苗的研發(fā)》文章中提到，相比傳統(tǒng)藥物，癌癥疫苗的優(yōu)勢(shì)在于可以激發(fā)產(chǎn)生腫瘤新生抗原反應(yīng)性T細(xì)胞，這些T細(xì)胞在進(jìn)入到腫瘤組織里并富集后，可以有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。另一方面，癌癥疫苗如果和PD-1/L1等抗體藥物聯(lián)用，也許能產(chǎn)生更好的治療效果。制備個(gè)性化癌癥疫苗的理想是好的，但在現(xiàn)實(shí)中仍有一些問題需要克服，如mRNA修飾問題、遞送問題。
以遞送問題為例，上述文章指出，因mRNA的分子量較大而且?guī)ж?fù)電荷，很難穿透也帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜上的脂質(zhì)雙分子層。同時(shí)，mRNA在體內(nèi)很容易被免疫細(xì)胞吞噬或酶切等導(dǎo)致降解，所以制備個(gè)性化癌癥疫苗還面臨著遞送系統(tǒng)的選擇問題。
對(duì)于癌癥疫苗的研發(fā)難點(diǎn)，艾博生物向澎湃新聞?dòng)浾咧赋?，主要集中在腫瘤本身多樣性和藥物技術(shù)有待完善這兩大方面。
首先，腫瘤難治一個(gè)很大的原因是其具有異質(zhì)性，通俗來說，腫瘤不是由完全相同的一種細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞彼此之間不完全相同，所以單一藥物要能夠清除所有腫瘤細(xì)胞非常困難，這一點(diǎn)不僅僅是癌癥疫苗研發(fā)的難點(diǎn)，也是所有腫瘤藥物都面臨的難點(diǎn)。
其次，不同于傳染病疫苗，癌癥疫苗要面對(duì)的是腫瘤病人體內(nèi)自身的細(xì)胞。不同個(gè)人的免疫系統(tǒng)不同，識(shí)別自身細(xì)胞的途徑也不同，所以篩選一個(gè)可以對(duì)大部分腫瘤病人有效的癌癥疫苗就非常困難。以前癌癥疫苗無法成功的很大一個(gè)因素也是藥物開發(fā)技術(shù)無法滿足這個(gè)需求。此外，人體的免疫系統(tǒng)是一個(gè)非常復(fù)雜的體系，腫瘤免疫的歷史還相對(duì)較短，學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界對(duì)腫瘤免疫的機(jī)制沒有完全了解，包括免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制，如何評(píng)價(jià)癌癥疫苗的有效性，如何預(yù)判癌癥疫苗的安全性等問題，目前還沒有成熟的解決方案，這個(gè)也為藥物的開發(fā)帶來了很大的困難及不確定性。
除了研發(fā)層面的技術(shù)問題，在《藥學(xué)進(jìn)展》雜志的文章中，作者指出，癌癥疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)涉及很多因素，作為一種新型的生物制品或者藥物，癌癥疫苗距離臨床使用還有一段比較曲折和艱難的道路。在文章中特別提到，基于個(gè)性化的新抗原的mRNA疫苗因?yàn)橐呙绲难邪l(fā)與生產(chǎn)是針對(duì)個(gè)人的基因組數(shù)據(jù)，這種疫苗不僅會(huì)帶來監(jiān)管、審批方面的挑戰(zhàn)，而且在個(gè)人癌癥基因組數(shù)據(jù)的使用，小規(guī)模臨床樣本的疫苗臨床試驗(yàn)上都會(huì)對(duì)疫苗的研發(fā)帶來新的技術(shù)和生產(chǎn)工藝方面的挑戰(zhàn)。
百歐恩泰創(chuàng)始人的預(yù)判無疑給了外界希望，對(duì)于國(guó)內(nèi)何時(shí)可能出現(xiàn)癌癥疫苗，艾博生物認(rèn)為，國(guó)內(nèi)治療性癌癥疫苗相對(duì)起步較晚，除少數(shù)項(xiàng)目進(jìn)入臨床研究階段外，大部分項(xiàng)目還處于臨床前研究階段。但隨著國(guó)內(nèi)技術(shù)能力的快速發(fā)展，臨床資源的充沛，國(guó)內(nèi)的癌癥疫苗項(xiàng)目正在快速縮小與歐美的距離，甚至在部分項(xiàng)目上已經(jīng)趕超歐美。同時(shí)，也看到了國(guó)家監(jiān)管體系的不斷優(yōu)化和完善，監(jiān)管部門非常前沿的發(fā)布了相關(guān)意見稿，與行業(yè)共同討論癌癥疫苗產(chǎn)品的開發(fā)，加速產(chǎn)品的臨床進(jìn)程。
