澎湃新聞資深記者 李瀟瀟
能攻克癌癥的疫苗離人們不遠了？
(資料圖)
近日，德國生物技術公司百歐恩泰（BioNTech）創(chuàng)始人夫婦Ugur Sahin和Oezlem Tuereci在接受BBC的采訪時被問到“基于mRNA技術的癌癥疫苗何時能用在患者身上”時，他們表示，可能會在2030年前出現。
百歐恩泰成立于2008年，總部位于德國美因茨，于2019年在納斯達克上市，全球新冠疫情以來，因與輝瑞合作研發(fā)mRNA新冠疫苗而聞名全球。同樣是基于mRNA技術，百歐恩泰希望開發(fā)出針對腸癌、黑色素瘤等癌癥的治療方法。
Ugur Sahin夫婦在采訪中表示，mRNA技術起到“藍圖”的作用，告訴身體自己生產藥物或者疫苗，在癌癥領域，可以幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分正常細胞和癌細胞，幫助摧毀癌細胞，“作為科學家，我們總是不愿說我們將治愈癌癥，我們有了一些突破，也將為此繼續(xù)探索”。
讓BioNTech有信心的是其mRNA新冠疫苗的成功，Oezlem Tuereci表示，通過疫情期間mRNA新冠疫苗研發(fā)和產業(yè)化，更好了解了人體免疫系統(tǒng)如何對mRNA疫苗作出反應，有助于加速癌癥疫苗的問世。
與通常意義上用于預防疾病的疫苗不同，百歐恩泰創(chuàng)始人提到的“癌癥疫苗”屬于治療性疫苗。中信證券《醫(yī)藥行業(yè)mRNA產業(yè)鏈深度報告》（簡稱《報告》）曾指出，mRNA藥物可分為3類：預防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物。mRNA癌癥疫苗有望在2025年達到0.5%滲透率，按照2050萬癌癥患者基數，個性化治療癌癥疫苗全療程10萬美元/人價格計算，對應市場規(guī)模105億美元。
澎湃新聞記者梳理發(fā)現，mRNA癌癥疫苗的百億賽道已經吸引默沙東、羅氏等跨國藥企巨頭的目光，艾博生物、斯微生物等一批國內新興生物醫(yī)藥公司也在積極布局推進相關研發(fā)。
癌癥疫苗到底是啥？多家藥企巨頭加碼
說起疫苗，人們對其理解往往是用于健康人群，具備預防性質的產品，如新生兒出生后需要接種的卡介苗、秋冬季節(jié)推薦接種的流感疫苗。疫苗和癌癥緊急聯系在一起，目前提及最多的就是HPV疫苗，其作用機制是通過預防女性持續(xù)感染高危型人乳頭瘤病毒（HPV）病毒，進而實現預防宮頸癌的目標。
Ugur Sahin夫婦提到的mRNA癌癥疫苗則屬于治療性質的。
10月9日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《腫瘤治療性疫苗臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》，其中對腫瘤疫苗給出了這樣解釋：通過誘導或增強機體針對腫瘤抗原的特異性主動免疫反應，從而達到控制和殺傷腫瘤細胞、清除微小殘留病灶以及建立持久的抗腫瘤記憶等治療目的一類產品。
上述征求意見稿還提到，腫瘤主動免疫治療有多種技術路線，靶向抗原類型包括腫瘤特異性抗原、腫瘤相關抗原或者有助于腫瘤治療的其他抗原，根據抗原表達和遞呈方式的不同，腫瘤治療性疫苗包括但不限于細胞載體疫苗、病毒載體疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸（DNA或RNA）疫苗等類型。
也就是說，理想的癌癥疫苗不僅能殺死腫瘤細胞，達到治療效果，還可以建立抗腫瘤記憶，而mRNA是癌癥疫苗的技術路線之一。
實際上，mRNA技術在新冠疫情之前就已經用于腫瘤治療。2020年11月6日，Ugur Sahin曾在百歐恩泰與國內合作伙伴復星醫(yī)藥共同舉辦的“探索mRNA技術”的活動上提到，mRNA技術屬于新一代免疫療法，從2013年起，已有超過400名腫瘤患者在臨床研究中心接種了mRNA疫苗，得到了很好的效果。
全球范圍來看，已有癌癥疫苗獲批。2010年4月，美國FDA批準了治療性質的癌癥疫苗PROVENGE，用于晚期前列腺癌的治療，該藥也成為第一個在美國被批準用于治療的疫苗。不過，該藥在商業(yè)化方面并未取得成功，其背后的公司Dendreon在2014年宣布破產。值得一提的是，Dendreon曾與全球四大疫苗巨頭之一的葛蘭素史克（GSK）達成合作協(xié)議，從中也可以看出藥企巨頭們對癌癥疫苗的興趣。
今年8月1日，在中國藥科大學主辦的國家級醫(yī)藥科技期刊《藥學進展》雜志公眾號發(fā)表的《mRNA癌癥疫苗研發(fā)的挑戰(zhàn)和前景展望》指出，目前在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床試驗的網站上可以查到總共有 7000多種癌癥疫苗處于研發(fā)階段，其中mRNA疫苗有 640個，涉及新抗原的疫苗有197個，進入臨床的mRNA疫苗涉及免疫調節(jié)的疫苗7個，大部分處于Ⅰ /Ⅱ期臨床試驗。
盡管處于早期階段，但藥企巨頭們已經用腳投票，證明mRNA癌癥疫苗賽道的巨大吸引力。
當地時間10月12日，全球藥企巨頭默沙東與莫德納（Moderna）共同宣布，聯合開發(fā)與商業(yè)化個體化癌癥疫苗(PCV）mRNA-4157/V940，默沙東將支付給莫德納2.5億美元。該疫苗正在與默沙東的王牌PD-1腫瘤藥Keytruda（被稱為“K藥”）聯用，在2期臨床試驗中作為輔助療法，用于高風險黑色素瘤患者的治療。
莫德納也是在新冠疫情期間靠mRNA新冠疫苗走紅的新秀公司，與百歐恩泰、CureVac并稱為“全球mRNA技術三巨頭”。對于雙方合作的癌癥疫苗，默沙東和莫德納在通稿中提到，個性化癌癥疫苗旨在啟動免疫系統(tǒng)，以便患者可以針對其腫瘤突變特征產生量身定制的抗腫瘤反應來治療他們的癌癥。
百歐恩泰也曾靠mRNA癌癥疫苗獲得巨頭的青睞。早在2016年9月，百歐恩泰就宣布，公司與著名藥企羅氏旗下的基因泰克（Genentech）簽訂全球合作協(xié)議，共同開發(fā)、生產和商業(yè)化基于mRNA的個性化癌癥疫苗。根據協(xié)議，基因泰克將支付3.1億美元的預付款和近期里程金，雙方將平分研發(fā)費用與收益。
Ugur Sahin夫婦在采訪中還提到，mRNA技術在疫情期間的成功應用鼓勵了科學家們將其用于治療癌癥，而新冠疫苗的密集研發(fā)和快速生產也讓醫(yī)療監(jiān)管機構對批準mRNA類疫苗有了經驗，這些都將加速癌癥疫苗的研發(fā)。
國內多公司布局mRNA領域，癌癥疫苗有哪些最新進展？
藥企巨頭加碼，國內新興的生物醫(yī)藥公司也在布局百億癌癥疫苗賽道。
2017年7月，三胞集團以8.19億美元的價格收購了擁有已獲批癌癥疫苗卻陷入困境的Dendreon。官網資料顯示，三胞集團1993年創(chuàng)立以來，已發(fā)展成為一家以信息化為特征、以現代服務業(yè)為核心的多元化業(yè)務協(xié)同發(fā)展的大型企業(yè)集團。對于收購Dendreon，三胞集團稱，這是中國企業(yè)首次收購美國生物類原研藥。
西南證券在2018年的一份研報中評價，上述收購將極大推動國內治療性癌癥疫苗市場的發(fā)展。不過，三胞集團似乎并沒有重點推動癌癥疫苗的后續(xù)，其官網關于Dendreon的消息停留在2018年7月底。根據這份通稿，三胞集團高層稱，Dendreon將利用黃竹坑實驗室作為生產平臺，申報Provenge產品在中國香港的上市。
新冠疫情的大背景下，mRNA技術名聲大噪，國內的艾博生物、斯微生物、嘉晨西海、藍鵲生物、瑞吉生物等公司在mRNA領域均有布局。從公開資料來看，這些企業(yè)優(yōu)先推進的大都是mRNA新冠疫苗，相比之下，mRNA癌癥疫苗領域披露的消息則相對有限。
艾博生物的mRNA新冠疫苗走在國內前列，其合作伙伴沃森生物（300142）半年報提到，mRNA疫苗Ⅲ期臨床研究階段現場工作已基本結束，正在進行數據整理等工作。9月30日，艾博生物則官宣，mRNA新冠疫苗在印尼獲得緊急使用許可，成為中國首款在國際上獲批臨床使用的mRNA疫苗。
艾博生物本身布局有癌癥疫苗領域，其官網資料提到，公司專注四大領域的產品研發(fā)——傳染病防治、腫瘤免疫、癌癥疫苗和蛋白替換療法。10月21日，艾博生物向澎湃新聞記者表示，mRNA作為全新的一種藥物形式，mRNA最受藥物研發(fā)領域關注。因為mRNA藥物其本身特有的性質以及技術的迅速發(fā)展，在眾多藥物形式中，被認為是最適合并最有希望開發(fā)出癌癥疫苗的藥物形式。對于mRNA癌癥疫苗的開發(fā)，理論上是不受腫瘤類型限制的，更重要的是腫瘤目標的選擇。
“隨著艾博第一個疫苗產品在印尼獲得了緊急使用授權，我們對我們的mRNA疫苗技術平臺也更有信心。目前我們和國內的臨床專家合作，針對各種中國高發(fā)的腫瘤進行癌癥疫苗的開發(fā)。相信在接下來的一段時間，我們會給大家?guī)砦覀兊陌┌Y疫苗臨床進展?！卑┥锝榻B，作為mRNA技術的平臺型生物醫(yī)藥公司，艾博生物對mRNA技術在疫苗領域的開展投入了巨大的精力，癌癥疫苗是艾博生物在腫瘤領域產品開發(fā)的一個最為重要，也是目前項目占比最大的方向。
斯微生物也是國內mRNA新冠疫苗研發(fā)企業(yè)。10月15日，該公司宣布，其自主研發(fā)的mRNA新冠疫苗三期臨床試驗近期在老撾正式啟動。對于公司癌癥疫苗的研發(fā)進展，斯微生物方面透露，目前其mRNA個性化癌癥疫苗已在澳大利亞開展一期臨床。斯微生物還表示，這是國內第一家進入臨床的與莫德納、百歐恩泰相媲美的個性化癌癥疫苗。
嘉晨西海成立于2019年，中信證券在上述《報告》提到，該公司管線涵蓋腫瘤免疫治療、 傳染病疫苗、罕見病和醫(yī)學美容，其中自復制mRNA癌癥疫苗項目JCXH-211和JCXH-212分別在美國和中國進行 I/II 期臨床試驗。
癌癥疫苗離實際應用還有多遠？
癌癥是人類面臨的巨大健康挑戰(zhàn)。來自世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）數據顯示，2020年全球新增癌癥人數達到1929萬人。癌癥疫苗無疑為腫瘤治療提供了新的思路和希望，但想要真正應用于臨床還面臨不少挑戰(zhàn)。
今年9月底，斯微生物在其官微轉載發(fā)布的《mRNA個性化癌癥疫苗的研發(fā)》文章中提到，相比傳統(tǒng)藥物，癌癥疫苗的優(yōu)勢在于可以激發(fā)產生腫瘤新生抗原反應性T細胞，這些T細胞在進入到腫瘤組織里并富集后，可以有效地殺傷腫瘤細胞。另一方面，癌癥疫苗如果和PD-1/L1等抗體藥物聯用，也許能產生更好的治療效果。制備個性化癌癥疫苗的理想是好的，但在現實中仍有一些問題需要克服，如mRNA修飾問題、遞送問題。
以遞送問題為例，上述文章指出，因mRNA的分子量較大而且?guī)ж撾姾?，很難穿透也帶負電荷的細胞膜上的脂質雙分子層。同時，mRNA在體內很容易被免疫細胞吞噬或酶切等導致降解，所以制備個性化癌癥疫苗還面臨著遞送系統(tǒng)的選擇問題。
對于癌癥疫苗的研發(fā)難點，艾博生物向澎湃新聞記者指出，主要集中在腫瘤本身多樣性和藥物技術有待完善這兩大方面。
首先，腫瘤難治一個很大的原因是其具有異質性，通俗來說，腫瘤不是由完全相同的一種細胞組成，腫瘤細胞彼此之間不完全相同，所以單一藥物要能夠清除所有腫瘤細胞非常困難，這一點不僅僅是癌癥疫苗研發(fā)的難點，也是所有腫瘤藥物都面臨的難點。
其次，不同于傳染病疫苗，癌癥疫苗要面對的是腫瘤病人體內自身的細胞。不同個人的免疫系統(tǒng)不同，識別自身細胞的途徑也不同，所以篩選一個可以對大部分腫瘤病人有效的癌癥疫苗就非常困難。以前癌癥疫苗無法成功的很大一個因素也是藥物開發(fā)技術無法滿足這個需求。此外，人體的免疫系統(tǒng)是一個非常復雜的體系，腫瘤免疫的歷史還相對較短，學術界、產業(yè)界對腫瘤免疫的機制沒有完全了解，包括免疫系統(tǒng)的調節(jié)機制，如何評價癌癥疫苗的有效性，如何預判癌癥疫苗的安全性等問題，目前還沒有成熟的解決方案，這個也為藥物的開發(fā)帶來了很大的困難及不確定性。
除了研發(fā)層面的技術問題，在《藥學進展》雜志的文章中，作者指出，癌癥疫苗的研發(fā)和生產涉及很多因素，作為一種新型的生物制品或者藥物，癌癥疫苗距離臨床使用還有一段比較曲折和艱難的道路。在文章中特別提到，基于個性化的新抗原的mRNA疫苗因為疫苗的研發(fā)與生產是針對個人的基因組數據，這種疫苗不僅會帶來監(jiān)管、審批方面的挑戰(zhàn)，而且在個人癌癥基因組數據的使用，小規(guī)模臨床樣本的疫苗臨床試驗上都會對疫苗的研發(fā)帶來新的技術和生產工藝方面的挑戰(zhàn)。
百歐恩泰創(chuàng)始人的預判無疑給了外界希望，對于國內何時可能出現癌癥疫苗，艾博生物認為，國內治療性癌癥疫苗相對起步較晚，除少數項目進入臨床研究階段外，大部分項目還處于臨床前研究階段。但隨著國內技術能力的快速發(fā)展，臨床資源的充沛，國內的癌癥疫苗項目正在快速縮小與歐美的距離，甚至在部分項目上已經趕超歐美。同時，也看到了國家監(jiān)管體系的不斷優(yōu)化和完善，監(jiān)管部門非常前沿的發(fā)布了相關意見稿，與行業(yè)共同討論癌癥疫苗產品的開發(fā)，加速產品的臨床進程。
